Unerwünschte Wirkungen

Bei klinischen Studien, die in vielen unterschiedlichen Anwendungsgebieten und mit vielen verschiedenen Dosierungen durchgeführt wurde, litt die Mehrheit der Patienten (50–100% der Patienten je nach Dosis) unter grippeähnlichen Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie und Appetitlosigkeit. Häufigkeit und Schweregrad dieser Symptome sind abhängig von Dosis und Dosierschema. Mit fortschreitender Therapie nehmen sie häufig ab. Fieber und Müdigkeit waren innerhalb von 72 Stunden nach Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung reversibel und waren dosisabhängig. Während Fieber mit den grippeähnlichen Symptomen in Zusammenhang stehen kann, die häufig von Patienten unter einer Interferon Therapie mitgeteilt werden, sollten andere Ursachen von anhaltendem Fieber ausgeschlossen werden.
Bei Patienten, die wegen einer Hepatitis behandelt wurden, waren diese grippeartigen Symptome leicht bis mässig ausgeprägt.
Bei den behandelten Kindern waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen grippeähnliche Symptome (100%), gastrointestinale Störungen (46%), Infektionen (43%, zumeist viral), Nausea und Erbrechen (40%), Neutropenie (13%), Thrombozytopenie (3%), Störungen des Nervensystems mit Reizbarkeit und Schlaflosigkeit.
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren, die mit Intron A behandelt wurden, stellte man eine vorübergehend reduzierte Wachstumsgeschwindigkeit ohne Gewichtszunahme fest. Nach Absetzen der Behandlung wurde wieder ein normaler Wachstumsverlauf aufgenommen.

Magen-Darm-Trakt
Häufig: Appetitlosigkeit (50–100% der Patienten je nach Dosis s. oben), Übelkeit (ca. 50% der Patienten).
Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö, Mundtrockenheit, Geschmacksveränderungen.
Zu Dehydratation s. unter «Vorsichtsmassnahmen».
Selten: Bauchschmerzen, Schmerzen im oberen rechten Quadranten, Gewichtsverlust, Dyspepsie, gesteigerter Appetit, dünnflüssiger Stuhl, Obstipation, Geschmacksperversion, Glossitis, Stomatitis.
Sehr selten: Nach Markteinführung von Intron A wurde über Colitis und Pankreatitis berichtet.

Leberfunktion
Gelegentlich/häufig (dosisabhängig): erhöhte Werte von ALT/AST (SGPT/SGOT), LDH, AP und Bilirubin.
Besonders bei hochdosierter Intron A-Therapie (>10 Mio. I.E.) sollten die ALT-Serumspiegel engmaschig überwacht werden (s. dazu auch «Dosierung bei malignem Melanom»).
Selten: Einzelne Fälle von Hepatotoxizität mit Leberversagen und letalem Ausgang wurden gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zentrales und peripheres Nervensystem
Gelegentlich: Somnolenz, Schwindel, Depression, Vertigo, Selbstmordversuche, Selbstmordgedanken, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Konzentrationsstörungen, Tremor.
Selten: Nervosität, Angstzustände, Selbstmord, Psychosen einschliesslich Halluzinationen, aggressives Verhalten, (manchmal gegen andere Personen gerichtet), Bewusstseinstrübung, Koma, vorübergehende Impotenz, Hypästhesie, Beinkrämpfe, Neuropathie und Polyneuropathie, Parästhesie, periphere Neuropathie, emotionale Labilität, Unruhe, Krampfanfälle, Bewusstseinstrübung.
Sehr selten: Krampfanfälle (Epilepsie).
Zu zentralnervösen und psychiatrischen Erscheinungen siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen».

Herz und Kreislauf
Gelegentlich: Hypotonie (s. auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie, Arrythmien, vorübergehende reversible Kardiomyopathie (bei Patienten ohne Nachweis einer bestehenden Herzerkrankung), periphere Ischämie.
Sehr selten: Nach Markteinführung von Intron A wurden einzelne Fälle von Herzischämie und Myokardinfarkt gemeldet.
Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörungen, bestand meist eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen oder zu früherer Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (s. auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Respirationstrakt
Selten: Husten, Pharyngitis, respiratorische Störungen, Verstopfung der Nase, Sinusitis, Rhinitis, Dyspnoe, Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie (s. dazu auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut, Schleimhaut und Anhangsorgane
Gelegentlich: Alopezie.
Gelegentlich/selten (dosisabhängig, bei malignem Melanom insgesamt bis 8%): Schleimhautblutungen (Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Reaktivierung von Magengeschwüren).
Selten: Hautausschläge, Exanthem, Veränderungen an der Injektionsstelle, Wiederaufflammen von Herpes simplex, Wiederaufflammen von Psoriasis, Pruritus, Gesichtsödeme, Hauttrockenheit, Erythem, Epistaxis, Zahnfleischbluten.
Sehr selten: Nach Markteinführung von Intron A wurden einzelne Fälle von Nekrosen an der Injektionsstelle, Erythema multiforme, Stevens Johnson Syndrom und Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom) gemeldet.

Augen
Selten: Konjunktivitis, Augenschmerzen, anormales/verschwommenes Sehen, Störungen der Tränendrüsen. Netzhautblutungen, Retinopathien (einschliesslich Makulaödem), Cotton-Wool-Spots, Verschluss der Netzhautarterien oder -venen, Verlust der Sehschärfe oder Gesichtsfeldausfall, Optikusneuritis und Papillenödem wurden selten bei Patienten unter der Interferon alfa Therapie einschliesslich von Intron A (rekombinantes Interferon alfa-2b) beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ohren
Selten: Hörstörungen.
Sehr selten: Nach Markteinführung von Intron A wurden einzelne Fälle von Hörstörungen (Ohrenschmerzen, Tinnitus) und Gehörverlust gemeldet.

Urogenitaltrakt
Selten: Erhöhte Werte für Serumkreatinin, erhöhte Serumharnstoffspiegel, leichte Proteinurie, Hämaturie, Hyperurikämie, Niereninsuffizienz.
Sehr selten: Nach Markteinführung von Intron A wurden einzelne Fälle von nephrotischem Syndrom und Nierenversagen gemeldet.

Blutbild
Gelegentlich/häufig (dosisabhängig): Rückgang der Granulozyten- und Leukozytenzahl (Leukopenie), Rückgang der Thrombozytenzahl (Thrombopenie), Abfall des Hämoglobinspiegels. Bei mehrmaliger Gabe von hohen Dosen von Intron A (>10mal 10 Mio. I.E.) Häufigkeit für Leuko- bzw. Thrombopenie bei 25–60%.
Sehr selten: Intron A kann, alleine oder in Kombination mit Ribavirin (Rebetol), in Verbindung mit einer aplastischen Anämie oder einer Pure Red Cell Aplasia/Erythroblastopenie stehen.
Es werden – besonders bei hochdosierter Intron A Therapie und bei Patienten mit vorgeschädigtem Knochenmark – regelmässige Blutbildkontrollen empfohlen und ab einem Toxizitätsgrad II nach WHO (Leukozyten <2000, Thrombozyten <50’000) eine Dosismodifikation oder ein vorübergehendes Aussetzen der Intron A-Behandlung (s. dazu auch «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Dosierung bei malignem Melanom»).
Sehr selten: Nach Markteinführung von Intron A wurden einzelne Fälle von Hypertriglyceridämie gemeldet. Nach Markteinführung wurden vereinzelte Fälle von thrombotisch thrombozytopenische Purpura gemeldet. Weiter wurde über einen mässigen und in der Regel reversiblen Abfall aller drei zellulären Blutbestandteile berichtet (Anämie, Leukopenie und Thrombopenie).

Endokrines System
Gelegentlich: Schilddrüsenveränderungen (s. dazu auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei chronischer Hepatitis C» und unter «Kontraindikationen»), Anstieg der TSH-Spiegel.
Selten: Hyper- oder Hypothyroidismus.
Sehr selten: Nach Markteinführung von Intron A wurden einzelne Fälle von Diabetes mellitus/Hyperglykämie oder sich verschlechterndem Diabetes mellitus gemeldet (s. dazu auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Andere
Häufig: Schüttelfrost.
Gelegentlich: Gelenkschmerzen, Asthenie, grippeartige Symptome (ohne nähere Angaben), Rückenschmerzen, Muskel-/Knochenschmerzen, Schmerzen, Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen.
Selten: Störungen an der Injektionsstelle, Virusinfektion, Herpes Simplex, Migräne, Störungen der Abwehrkräfte (z.B. veränderte Infektabwehr, diese Effekte waren selten lebensbedrohlich oder tödlich), Thoraxschmerzen, verminderte Libido, Menstruationsstörungen (z.B. Amenorrhö, Menorrhagie).
Sehr selten: Hyperkalzämie, Lymphadenitis, Lympha­denopathie, Rhabdomyolyse (in einigen Fällen schwerwiegend), Myositis. Sehr selten wurde über eine Sarkoidose oder eine Verschlechterung einer Sarkoidose berichtet.
Nach Markteinführung wurden Fälle von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Urtikaria und Angioödemen berichtet. Weiter wurden fremdaggressive Tendenzen (Mordgedanken), Herzklopfen, Psoriasis, Pilzinfektionen und bakterielle Infektionen (einschliesslich Sepsis) beobachtet.

Bei Therapie des malignen Melanoms
Mit höheren Dosen werden im Allgemeinen auch schwerere Nebenwirkungen beobachtet, die für den Patienten schlecht verträglich sein können. In der klinischen Studie wurde die Dosis aufgrund unerwünschter Wirkungen in 65% der Patienten modifiziert. Die Intron A Behandlung wurde aufgrund unerwünschter Wirkungen bei 8% der Patienten in der Induktionsphase und bei 18% der Patienten während der Erhaltungsphase abgebrochen. Unerwünschte Wirkungen, die als schwerwiegend (Grad 3) oder lebensbedrohlich (Grad 4) eingestuft wurden, traten in 67% (Grad 3) bzw. 9% (Grad 4) der mit Intron A behandelten Patienten auf. Bei Patienten, die wegen eines malignen Melanoms mit Intron A behandelt werden, sollte während der Induktionsphase wöchentlich, während der Erhaltungsphase monatlich, die Leberfunktion und das Blutbild kontrolliert werden.

Autoimmunreaktionen
Siehe dazu auch unter «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen».
Während der Behandlung mit Interferon alpha ist die Entwicklung verschiedener Autoantikörper beobachtet worden. Klinische Manifestationen einer Autoimmunreaktion (wie einzelne beobachtete Fälle von Vasculitis, rheumatoide Arthritis, hämolytische Anämie, Lupus erythematodes Syndrom) traten bei Patienten auf, die eine Veranlagung zur Entwicklung von Autoimmunstörungen aufwiesen. Bei mit alpha-Interferonen behandelten Patienten wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Syndromen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neutralisierende Intron A-Antikörper
Solche sind bei 2,9% der untersuchten Krebspatienten und bei 6,9% der Hepatitis-Patienten festgestellt worden. Die Titer waren in fast allen Fällen sehr tief, wobei in sehr seltenen Fällen ein klinischer Wirkverlust festgestellt wurde.
Nach dem derzeitigen Stand des Wissens und der Technik ist das Übertragungsrisiko durch das als Hilfsstoff verwendete Humanalbumin (in nichtgebrauchsfertiger Injektionslösung enthalten) aller bekannten und unbekannten aus Humanplasma stammenden Viren nicht mit absoluter Sicherheit auszuschliessen.