Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Orthoclone OKT3 sollte nur von Ärzten verwendet werden, die Erfahrung mit Immunsuppressiva und in der Behandlung von Patienten mit Organtransplantaten haben. Die Behandlung mit Orthoclone OKT3 sollte nur in Kliniken erfolgen, die über Infrastruktur und Personal für kardiopulmonale Reanimation verfügen.
Patienten, welche mit Orthoclone OKT3 behandelt werden, sollen nach den ersten Gaben jeweils für die folgenden 24 Stunden unter strenger ärztlicher Aufsicht stehen. Treten Symptome auf, welche auf ein Zerebralödem schliessen lassen, soll die Behandlung abgebrochen werden.

Vorbereitung zur Behandlung
Der Flüssigkeitsstatus des Patienten muss sorgfältig beobachtet werden, um eine Flüssigkeitsüberladung auszuschliessen. Vor den ersten Dosen darf kein klinischer Hinweis auf Flüssigkeitsüberladung, kein unkontrollierter Bluthochdruck und keine unkompensierte Herzinsuffizienz vorliegen (klares Röntgenbild zum sicheren Ausschluss einer Flüssigkeitsüberladung oder einer Herzinsuffizienz, Gewichtsbeschränkung auf maximal 3% über dem Minimumgewicht der Vorwoche).
Sollte die Körpertemperatur 37,8 °C überschreiten, so ist das Fieber vor jeder Orthoclone OKT3 Injektion mittels Antipyretika zu senken. Die Möglichkeit einer Infektion sollte in Betracht gezogen werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom
In zeitlichem Zusammenhang mit der Verabreichung der ersten Dosen Orthoclone OKT3 (besonders bei den ersten zwei bis drei Dosen) entwickelten die meisten Patienten ein akutes klinisches Syndrom, das auf die Freisetzung von Zytokinen durch aktivierte Lymphozyten oder Monozyten zurückgeführt wird (Cytokine Release Syndrome = CRS). Dieses klinische Syndrom reicht von einer häufiger berichteten leichten grippeähnlichen Erkrankung bis zu einer seltener berichteten schweren schockähnlichen Reaktion, die mit schwerwiegenden kardiovaskulären oder zentralnervösen Manifestationen einhergehen kann. Das Syndrom beginnt typischerweise etwa 30–60 Minuten nach Verabreichung einer Dosis Orthoclone OKT3 (kann aber auch später auftreten) und kann mehrere Stunden dauern. Nach der ersten Dosis tritt der Symptomenkomplex gewöhnlich am häufigsten und am stärksten auf. Mit jeder folgenden Dosis verringern sich meistens die Häufigkeit und der Schweregrad des Syndroms. Dosiserhöhung oder Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Unterbrechung können das Syndrom erneut hervorrufen.
Das Zytokin-Freisetzungssyndrom kann zu folgenden klinischen Symptomen führen: hohes Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerz, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Unwohlsein, Muskel- und Gelenk­schmerzen und allgemeines Schwächegefühl. Weniger häufig werden Hautreaktionen (z.B. Rötung, Juckreiz) beobachtet, ebenso wie eine Reihe schwerer (gelegentlich fataler) kardio-respiratorischer und neuro-psychiatrischer Nebenwirkungen (s. auch Neuropsychiatrische Reaktionen).
Herz-Kreislauf-Reaktionen können sein: Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachypnoe, respiratorische Insuffizienz bis zum Atemstillstand, Brustschmerz, Angina pectoris, Myokardinfarkt und Herzstillstand, Tachykardie, Hypertonus, hämodynamische Instabilität, Hypotonus bis zum tiefen Schock, Herzversagen, Lungenödem (kardiogen und nicht kardiogen), Syndrom der Schocklunge, Hypoxämie, Apnoe und Arrhythmien.
Ein schweres Lungenödem wurde beobachtet bei Patienten mit Flüssigkeitsüberladung aber auch bei solchen, die euvolämisch erschienen. Das Lungenödem kann auf Volumenüberlastung, erhöhter pulmonaler Gefässpermeabilität und/oder reduzierter linksventrikulärer Kontraktilität beruhen.
Während der ersten ein bis drei Tage der Therapie mit Orthoclone OKT3 wurde bei einigen Patienten eine akute und transiente Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und verringerte Harnbildung beobachtet mit einem daraus resultierenden Anstieg des Serumkreatinins. Massive Freisetzung von Zytokinen scheint zu einer reversiblen Nierenfunktionsstörung und/oder verzögerten Transplantatfunktion zu führen. Ähnlich wurde eine vorübergehende Erhöhung der hepatischen Transaminasen nach den ersten Dosen Orthoclone OKT3 beobachtet.
Patienten mit den folgenden Erkrankungen haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die schwereren Folgen der Zytokinfreisetzung: instabile Angina pectoris, frischer Myokardinfarkt, klinische Symptome einer ischämischen Herzerkrankung, Herzinsuffizienz jeder Ätiologie, Lungenödem jeder Ätiologie, jede Form von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, intravaskuläre Flüssigkeitsüberladung oder Flüssigkeitsverlust jeder Ätiologie (z.B. exzessive Dialysebehandlung, kürzliche intensive Diurese, Blutverlust), zerebrovaskuläre Erkrankungen, fortgeschrittene symptomatische Gefässerkrankung, Neuropathie, Krampfanfälle in der Anamnese, septischer Schock. Vor der Therapie sollte jeder Patient so gut wie möglich stabilisiert werden.
Die klinischen Manifestationen des Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) können verhindert oder verringert werden durch eine Vorbehandlung mit Methylprednisolon 8,0 mg/kg Körpergewicht (d.h. hochdosierte Steroide) 1–2 Stunden vor der Verabreichung der ersten Injektion von Orthoclone OKT3. Da die beschriebenen Reaktionen auch nach Unterbrechung und Wiederaufnahme der Therapie auftreten können, sollten in einem solchen Fall ebenfalls diese Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Bei schwerer Ausprägung des CRS ist eine intensive Behandlung mit Sauerstoff, intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Kortikosteroiden, Adrenalin, Antihistaminika und Intubation angezeigt.
Der Flüssigkeitshaushalt von kleinen Kindern sollte während der ersten 48 Stunden nach Beginn der Orthoclone OKT3 Therapie eng überwacht werden. Durchfall und Erbrechen können bei kleinen Kindern einen signifikanten Flüssigkeitsverlust hervorrufen und eine parenterale Hydratation erfordern.

Schwere Zytokin-Reaktion oder anaphylaktische Reaktion
Es kann im Einzelfall schwer bzw. unmöglich sein, zwischen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. Anaphylaxie, Angioödem) und den Folgen der Zytokinfreisetzung zu unterscheiden. Sofortiges Auftreten der Symptome innerhalb von 10 Minuten nach Verabreichung von Orthoclone OKT3 spricht eher für eine Überempfindlichkeitsreaktion. Wird eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet, ist die Behandlung mit Orthoclone OKT3 sofort einzustellen; von einer Wiederaufnahme der Therapie ist abzusehen. Sollten die Symptome etwa 30 bis 60 Minuten nach Verabreichung von Orthoclone OKT3 auftreten, beruhen sie eher auf Zytokin-Freisetzung.
Die Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Steroiden vermag anaphylaktische Reaktionen nicht zuverlässig zu verhindern.

Neuropsychiatrische Reaktionen
Krampfanfälle, aseptische Meningitis, Enzephalopathie, Zerebralödem und Kopfschmerzen wurden während der Therapie mit Orthoclone OKT3 beobachtet. Die Nebenwirkungen beruhen zum Teil auf T-Zell-Aktivierung und anschliessender systemischer Zytokinfreisetzung. Kopfschmerz wird häufig nach den ersten Dosen beobachtet und kann in Verbindung mit jedem der folgenden neurologischen Syndrome oder auch unabhängig davon auftreten.

Krampfanfälle
Krampfanfälle, die gelegentlich mit Bewusstlosigkeit einhergingen oder schwerwiegend und lebensbedrohlich waren (z.B. Herz-Kreislaufstillstand) wurden unabhängig oder in Verbindung mit den im folgenden beschriebenen neurologischen Syndromen beobachtet. Patienten, die folgende Krankheiten haben, weisen ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle auf: akute tubuläre Nekrose/Urämie, Fieber, Infektion, plötzlicher Abfall des Serumkalziums, Flüssigkeitsüberladung, Hypertonus, Hyperglykämie, sowie Krampfanfälle und Elektrolytstörungen in der Anamnese. Auch andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel, die selbst Krampfanfälle hervorrufen können, sollten berücksichtigt werden.

Aseptische Meningitis
Das klinische Bild ist von Fieber, Kopfschmerzen, Meningismus und Photophobie geprägt. Etwa ein Drittel der Patienten mit der Diagnose einer aseptischen Meningitis hatte gleichzeitig Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie. Die aseptische Meningitis verlief bei den meisten Patienten unkompliziert und ohne Spätfolgen, sie erholten sich während der Therapie oder nach Beendigung oder Abbruch der Therapie.
Da Meningitis eine häufige Infektion bei Transplantatempfängern im Kindesalter ist und die Immunsuppression im Zusammenhang mit der Transplantation das Risiko für opportunistische Infektionen erhöht, sollte bei Kindern mit Symptomen einer Meningitis eine Lumbalpunktion durchgeführt werden, um eine infektiöse Ätiologie auszuschliessen.

Enzephalopathie
Anzeichen können sein: gestörte Wahrnehmung, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, veränderter psychischer Zustand, Orientierungslosigkeit, audiovisuelle Halluzinationen, Psychosen (Delirium, Paranoia), Veränderungen der Stimmungslage (z.B. Manie, Agitation, Aggressivität, etc.), diffuser Hypotonus, Hyperreflexie, Myoklonus, Tremor, Asterixis, unfreiwillige Bewegungen, grosse motorische Krampfanfälle, Lethargie/Benommenheit/Koma, diffuse Schwäche. Einige der Patienten mit der Diagnose einer Enzephalopathie zeigten gleichzeitig Anzeichen eines Meningismus oder Kopfschmerzen.

Zerebralödem
Ein Zerebralödem (und andere Anzeichen einer gesteigerten vaskulären Permeabilität, wie z.B. das Gefühl der verstopften Nase und Beeinträchtigung des Hörvermögens) wurde bei Patienten unter Orthoclone OKT3 beobachtet und kann einige der anderen neurologischen Manifestationen begleiten.
Patienten mit möglicherweise grösserem Risiko für ZNS-Nebenwirkungen sind solche mit bekannten oder vermuteten ZNS-Störungen (z.B. Krampfanfälle in der Anamnese), mit zerebrovaskulären Erkrankungen, mit Beschwerden, die mit neurologischen Problemen einhergehen (z.B. Kopftraumata, Urämie), mit Gefässerkrankungen oder solche, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche selbst auf das ZNS einwirken können.
Anzeichen und Symptome von Encephalopathie, Meningitis, Krampfanfällen und Zerebralödem, mit oder ohne Kopfschmerzen, sind beobachtet worden. Bei den meisten Patienten verschwanden Kopfschmerzen, aseptische Meningitis, Krampfanfälle und mildere Formen von Encephalopathie trotz Fortführen der Behandlung. Seltene Fälle von Zerebralödem mit oder ohne Hernia cerebri mit tödlichem Ausgang sind beschrieben worden. Deshalb müssen vor Beginn der Behandlung mit OKT3 alle Patienten, insbesondere Kinder, gründlich auf Anzeichen von Flüssigkeitsretention und Hypertonie untersucht werden. Nach Verabreichung der ersten Dosen müssen die Patienten jeweils während 24 Stunden auf Anzeichen neuropsychiatrischer Symptome eng überwacht werden.
Falls Anzeichen eines Zerebralödems auftreten, muss die Behandlung eingestellt werden.

Infektion/Viren-induzierte lymphoprolieferative Erkrankungen
Orthoclone OKT3 wird gewöhnlich zu einem bereits angewendeten therapeutischen Schema hinzugefügt, wobei das Ausmass der Immunsuppression vergrössert wird. Dadurch kann das Spektrum der beobachteten Infektionen verändert und das Risiko und der Schweregrad der Infektionen erhöht werden.
Die Patienten sollten sorgfältig auf Zeichen von Infektionen oder Virusinduzierten lymphoproliferativen Erkrankungen überwacht werden. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte eine Infektionsprophylaxe in Betracht gezogen werden. Sollte eine Infektion oder Virus-induzierte lymphoproliferative Erkrankung auftreten, sollte so schnell wie möglich eine Kultur angelegt und eine Biopsie durchgeführt werden; eine geeignete antiinfektiöse Therapie ist einzuleiten. Wenn möglich sollte die immunsuppressive Therapie reduziert oder unterbrochen werden. Werden Kombinationen von Immunsuppressiva eingesetzt, sollte die Dosis jedes Mittels, einschliesslich Orthoclone OKT3, so niedrig wie für eine effektive Therapie unbedingt nötig gehalten werden, um das Potential und die Schwere von Infektionen und malignen Transformationen zu reduzieren.

Neoplasien
Als Folge der unterdrückten zellverminderten Abwehr haben Transplantationspatienten ein erhöhtes Risiko für bösartige Neubildungen, vorwiegend lymphoprolieferative Erkrankungen, schuppige Zellkarzinome der Haut und Lippen und Sarkome. In immunsupprimierten Patienten ist die T-Zell-Zytotoxizität gestört, wodurch die Transformation und Proliferation von EBV-infizierten B-Lymphozyten ermöglicht wird. Transformierte B-Lymphozyten starten möglicherweise den onkogenen Prozess, der letztendlich zu der Entwicklung der meisten posttransplantaren lymphoproliferativen Erkrankungen führt.
Patienten, insbesondere Kinder, mit einer primären Epstein-Barr Virusinfektion, haben ein erhöhtes Risiko an einem durch Epstein-Barr-Viren initierten lymphoprolieferativen Syndrom zu erkranken. Bei Kindern sollte eine Infektionsprophylaxe in Betracht gezogen werden, dadurch kann die Morbidität gewisser potentieller pathogener Erreger reduziert werden.
In einer neueren Studie wurde die Häufigkeit des Auftretens von non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) bei ca. 100’000 Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten untersucht. Das Risiko an NHL zu erkranken war im Vergleich zur Durchschnittspopulation erhöht. Dieses Risiko war am höchsten im ersten Jahr der Therapie, und war höher bei Patienten mit Herz- und Lebertransplantaten als bei Nierentransplantationspatienten. Bei Nierentransplantationspatienten, bei denen eine Immunsuppressionstherapie durchgeführt wurde, trat das NHL häufiger auf, wenn OKT3 und ATG/ALG (Antithymocytenglobulin/Antilymphocytenglobulin) zusammen gegeben wurden als wenn OKT3 oder ATG/ALG alleine appliziert wurde.
Das relative Risiko von Neoplasien bei Patienten, die mit OKT3 behandelt wurden, im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva wurde nicht bestimmt.

Sensibilisierung
Orthoclone OKT3 ist ein Mäuseprotein (Immunglobulin), welches bei einigen Patienten nach der Verabreichung die Bildung von Anti-Maus-Antikörper induziert. In Abhängigkeit vom Anti-Maus-Antikörper-Titer wurde Orthoclone OKT3 zur Unterdrückung weiterer Abstossungsperioden eingesetzt bei Patienten ohne oder mit schwach positiven Antikörper-Titern (≤1:100). Höhere Antikörper-Titer (>1:100) können einen erfolgreichen Wiedereinsatz von Orthoclone OKT3 ausschliessen. Bei Antikörper-Titern ≥1:1000 ist von einer Therapie mit Orthoclone OKT3 abzusehen.
Patienten, die zum ersten Mal Orthoclone OKT3 erhalten, sollten in periodischen Abständen auf adäquate Plasmaspiegel (>800 µg/l) oder auf die T-Zell-Clearance (CD3-postitive T-Zellen <25 Zellen/mm³) untersucht werden. Bei Patienten im Kindesalter müssen die Orthoclone OKT3 Plasmaspiegel und die T-Zell-Clearance täglich überwacht werden.
Vorsicht ist angezeigt bei Wiederbehandlung. Die vorherige Bestimmung des Anti-Maus-Antikörper-Titers sowie eine tägliche Überprüfung des Immunstatus ist erforderlich bzw. wird empfohlen. Eine reduzierte T-Zell-Clearance oder nicht adäquate OKT3 Spiegel erfordern gegebenenfalls eine Dosisanpassung oder einen Therapieabbruch.

Intravaskuläre Thrombose
Wie bei anderen immunsuppressiven Therapien wurden auch bei Patienten, die mit Orthoclone OKT3 behandelt wurden, arterielle und venöse Thrombosen des Transplantates und anderer Gefässsysteme (z.B. Herz, Lunge, Gehirn, Darm) beobachtet.
Bei der Entscheidung, Orthoclone OKT3 bei Patienten mit bekannten thrombotischen Erkrankungen oder Gefässerkrankungen einzusetzen, sollte das Thromboserisiko berücksichtigt und eine prophylaktische Anti-Thrombose-Behandlung in Betracht gezogen werden.
Thrombosen traten bei Kindern häufiger auf. Bei einem Körpergewicht unter 15 kg ist das Risiko für Thrombosen in der Leberarterie erhöht.
Einige Faktoren, wie Operationstechnik, verstärkte Koagulationsneigung und das Fehlen einer vorhergehenden Dialyse können dies verstärken.

Labortests
Vor und während der Behandlung mit Orthoclone OKT3 sollten in regelmässigen Abständen die Organfunktionen (Niere, Leber, Hämatopoese, Herz) überprüft werden. Währen der letzten 24 h vor Therapiebeginn mit Orthoclone OKT3 sollte ein Röntgenbild gemacht werden, um sicherzustellen, dass keine Herzinsuffizienz und keine Volumenüberladung vorliegt.
Während einer Erstbehandlung mit Orthoclone OKT3 sollte einer der folgenden immunologischen Tests durchgeführt werden:
– Bestimmung der OKT3-Plasmaspiegel (ELISA); Target: OKT3-Spiegel ≥800 µg/l.
– Quantitative Phänotypisierung (CD3, CD4, CD8) der T-Lymphozyten; Target: Zahl der CD3-positiven Zellen <25 Zelle/mm³.
Bei Kindern sollte der OKT3-Plasmaspiegel (≥800 µg/l) und die Zahl der CD3-positiven Zellen (<25 Zellen/mm³) täglich überprüft werden.
Vor einer Wiederbehandlung mit Orthoclone OKT3 wird ein Test auf Anti-Maus-Antikörper (ELISA) empfohlen. Ein Antikörper-Titer ≥1:100 kann eine erfolgreiche Wiederbehandlung verhindern. Ein Antikörper-Titer ≥1:1000 ist eine Kontraindikation für die Anwendung.
Während der Wiederbehandlung muss bei Erwachsenen entweder der OKT3-Plasmaspiegel oder die Zahl der CD3-positiven Zellen täglich überprüft werden. Bei Kindern sind beide Parameter täglich zu bestimmen. Die Targets entsprechen denen der Erstbehandlung.