Unerwünschte Wirkungen

Die Nebenwirkungen von Orthoclone OKT3 wurden hauptsächlich in klinischen Studien von Nieren- und Leber-Allo­transplantat-Abstossungen dokumentiert. Diese Patienten wurden mit einer immunsuppressiven Kombinationstherapie behandelt.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Orthoclone OKT3 (393 Patienten) berichtet und in einigen Fällen zumindest in einen möglichen Zusammenhang mit der Behandlung gebracht:
Die sehr häufig (>1/10) aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Fieber (77%), Schüttelfrost (43%), Diarrhö (37%), Übelkeit (32%), Erbrechen (25%), Kopfschmerzen (28%), Hypotension (25%), Hypertension (19%), Tachykardie (26%), Dyspnoe (16%), Hautausschlag (14%), Tremor (14%) und Ödeme (12%).

Infektionen
Häufig: Meningitis.
Gelegentlich: Pneumonie.

Blut- und Lymphsystem
Häufig: Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose.
Gelegentlich: Lymphadenopathie, Lymphozytopenie, Blutgerinnungsstörungen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Störungen
Häufig: postoperative Verwirrtheit, Nervosität, Depression.
Gelegentlich: Halluzinationen, Stimmungsschwankungen, Paranoia, psychotische Störungen.

Nervensystem
Häufig: Schwindel, Lethargie, Somnolenz, Konvulsion.
Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Epilepsie, Hypotonie.

Augen
Gelegentlich: Lichtempfindlichkeit, Konjunktivitis.

Ohr und Innenohr
Gelegentlich: Tinnitus, Hörminderung.

Herz
Häufig: Bradykardie, Arrhythmie.
Gelegentlich: Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt.

Gefässe
Häufig: Gefässverschluss.
Gelegentlich: Schock, Thrombose, Blutdruckschwankungen.

Atmungsorgane
Häufig: abnormale Auskulationsbefunde am Brustkorb, Hyperventilation, Keuchen, Verengung der Atemwege, Lungenödem, Hypoxie.
Gelegentlich: Atemstillstand, Pneumonitis.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Magenschmerzen, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen.

Leber und Galle
Gelegentlich: Hepatitis.

Haut
Häufig: übermässiges Schwitzen, Juckreiz, Gefässerweiterung, erythematöser Hautausschlag.

Muskelskelettsystem
Häufig: Gelenkschmerzen.
Gelegentlich: Myalgien.

Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörung.
Gelegentlich: Anurie, Oligurie.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Asthenie, Thoraxschmerzen, Erschöpfung, Unwohlsein, Leibschmerzen.

Untersuchungen
Gelegentlich: Aspartataminotransferase erhöht, Alanin­aminotransferase erhöht.

Freisetzung von Zytokinen (Cytokine Release Syndrome):
Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Orthoclone OKT3 beobachtet wurden, sind Symptome, die auf eine «First Dose Reaction» bzw. ein «Cytokine Release Syndrome» (CRS) zurückzuführen sind. Diese Symptome treten meistens innerhalb von 30–60 Minuten und hauptsächlich nach den ersten 2 bis 3 Dosen (1–3 Tage) von OKT3 auf und dauern einige Stunden an. Häufigkeit und Schweregrad dieses Symptomenkomplexes sind nach der ersten Dosierung am ausgeprägtesten und werden mit jeder weiteren Dosierung geringer. Am häufigsten kommen Pyrexie, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Hautausschlag, Ödem und Dyspnoe vor. Der Schweregrad kann zwischen grippeartiger Krankheit und – obwohl geringer – schockähnlicher Reaktion mit ernsthaften kardiovaskulären und ZNS-Auswirkungen variieren.
Folgende Symptome sind auf das «Cytokine Release Syndrome» zurückzuführen:
Kardio-Respiratorisches System: Schock, Arrhythmien, Lungenödem.
Schwere Lungenödeme kommen bei Patienten mit und auch ohne offensichtliche Flüssigkeitsretention vor. Das Auftreten kann folgende Gründe haben: Hypervolämie, erhöhte vaskuläre Permeabilität und/oder verminderte Linksherz-Funktion. Für die Behandlung von Lungenödemen siehe unter «Dosierung/Anwendung».

Neuropsychiatrische Reaktionen
Zentralnervensystem: Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Aseptische Meningitis, Encephalopathie, Zerebralödem und Hernia cerebri wurden während der Orthoclone OKT3-Behandlung beschrieben.
Aseptisches Meningitis-Syndrom: Das klinische Bild ist von Fieber, Kopfschmerzen, Meningismus und Photophobie geprägt. Die Diagnose wird mittels Untersuchung von Liquor gestellt (Leukozytose, erhöhtes Eiweiss, normale oder erniedrigte Glucose und negative mikrobiologische Untersuchungsresultate). Meistens verläuft dieses Syndrom während oder nach der OKT3 Behandlung unkompliziert und ohne Spätfolgen.
Dieses Syndrom wurde in einer retrospektiven Analyse bei 3% von 977 Patienten beschrieben.
Zerebralödem: Seltene Fälle von Hernia cerebri mit tödlichem Ausgang mit oder ohne Zerebralödem, sind beschrieben worden. Bei Eintreten von Symptomen, welche auf ein Zentralödem schliessen lassen, soll die Behandlung abgebrochen werden. Selten wurde im Zusammenhang mit einem schweren ZNS Vorfall über eine irreversible Störung (wie Blindheit, Taubheit, Paralyse) berichtet.
Etwa ein Drittel der Patienten wies mehrere enzephalopathische Symptome auf (z.B. Benommenheit, Verwirrung, Halluzinationen, Psychose, Stimmungsänderungen, Hypotonus, Hyperreflexie, Myoclonus, Krampfanfälle). Diese Symptome sind ebenfalls meistens reversibel.
Folgende zusätzliche neurologische Zeichen wurden in weniger als 0,1% der behandelten Patienten beschrieben: Nicht reversible Erblindung, Sehstörungen, Quadri- oder Para-Parese-/Plegie, Hirnschlag (Hemiparese-/Plegie), Aphasie, Subarachnoidalblutung, Gehörstörungen.

Infektionen
Jede immunsuppressive Behandlung kann zu erhöhter Anfälligkeit für Infektionen führen. Die Patienten sind im ersten Monat nach der Transplantation erhöhten Risiken für folgende Infektionen ausgesetzt: Virale Infekte (z.B. Cytomegalievirus, Herpes simplex und Epstein-Barr), bakterielle Infektionen des Urogenitalsystems oder der Luftwege und systemische Pilzinfektionen. Prophylaktische antiinfektiöse Massnahmen sind bei Risikopatienten (insbesondere bei Kindern) in Betracht zu ziehen.
In einer kontrollierten randomisierten Studie zu Abstossungsreaktionen von Nierentransplantaten wurden in den ersten 45 Tagen der Orthoclone OKT3-Therapie folgende Infekte am häufigsten beobachtet: Herpes simplex (27%) und Cytomaegalievirus (19%). Weitere schwere und lebensbedrohende Infektionen wurden durch Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%), Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) und gram-negative Bakterien (1,6%) verursacht. Die Häufigkeit der Infektionen war bei Patienten, die mit Ortho­clone OKT3 bzw. mit hochdosierten Steroiden behandelt wurden, vergleichbar. Zum Zeitpunkt dieser Studie war Ciclosporin noch nicht erhältlich.
In einer klinischen Studie zu akuten Abstossungsreaktionen von Lebertransplantaten, die sich gegenüber konventionellen Behandlungsmethoden als refraktär erwiesen haben, wurden in den ersten 45 Tagen der Orthoclone OKT3-Therapie von folgenden Infektionen am häufigsten berichtet: Cytomegalievirus (bei 15,7% der Patienten, davon waren 43% der Infektionen schwerwiegend), Pilzinfektionen (bei 14,9% der Patienten, davon 30% schwerwiegend) und Herpes simplex (7,5% der Patienten, davon 10% schwerwiegend). Weitere schwere und lebensbedrohende Infektionen waren gram-positive Infektionen (bei 9,0% der Patienten), gram-negative Infektionen (bei 7,5% der Patienten), virale Infektionen (bei 1,5% der Patienten) und Legionella (bei 0,7% der Patienten). In einer anderen Studie zu Abstossungsreaktionen von Lebertransplantaten betrug die Häufigkeit von Pilzinfektionen 34% und Infektionen mit Herpes simplex Viren 31%.
In einer klinischen Studien zu akuten Abstossungsreaktionen von Herztransplantaten, die gegenüber konventionellen Behandlungsmethoden refraktär waren, wurden in den ersten 45 Tagen der Orthoclone OKT3-Therapie folgende Infektionen am häufigsten beobachtet: Herpes simplex (bei 5% der Patienten, davon waren 20% der Infektionen schwerwiegend), Pilzinfektionen (bei 4% der Patienten, davon 75% schwerwiegend) und Cytomegalievirus (bei 3% der Patienten, davon 33% schwerwiegend). In diesem Zeitraum wurden keine weiteren schweren oder lebensbedrohenden Infektionen beobachtet.
In einer retrospektiven Analyse bei Kindern, die in Folge einer akuten Abstossungsreaktion eines Lebertransplantates mit Orthoclone OKT3 behandelt wurden, erwiesen sich die folgenden Infektionen als die häufigsten: Bakterielle Infektionen (47,1%), Pilzinfektionen (20,7%), Cytomegalievirus (18,8%), Herpes simplex (15%), Adenovirus (7,5%) und Epstein-Barr Virus (7,5%). Die Häufigkeiten von Bakterien-, Pilz- und viralen Infektionen war vergleichbar bei Patienten, die mit Orthoclone OKT3 (n= 53) und bei Patienten, die allein mit Steroiden (n= 27) behandelt wurden.
In einer weiteren Studie mit 149 Kindern mit Lebertransplantationen wurden 59 Steroid-refraktäre Abstossungsreaktionen mit Orthoclone OKT3 behandelt. Die Häufigkeit systemischer Cytomegalievirus-Erkrankungen erwies sich dabei als die einzige schwere Infektion, welche zwischen Patienten, die mit bzw. ohne Orthoclone OKT3 behandelt wurden, signifikant verschieden war.
In einer retrospektiven Studie bei Kindern, welche aufgrund einer Steroid-refraktären Abstossungsreaktion eines Nierentransplantates behandelt wurden, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Patienten, die mit Orthoclone OKT3 (n= 23) bzw. mit Antithymocyten-Globulin (ATG) (n= 26) behandelt wurden.
Durch folgende pathogene Keime ausgelöste, klinisch signifikante Infektionen (z.B. Pneumonie, Sepsis usw.) wurden beobachtet:
Bakterien: Clostridium Arten (einschliesslich perfringens), Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella Arten, Lactobacillus, Legionella, Listeria monocytogenes, Mycobacteria Arten, Nocardia asteroides, Proteus Arten, Providencia Arten, Pseudomonas aeruginosa, Serratia Arten, Staphylococcus Arten, Strepotococcus Arten, Yersinia enterocolitica und andere gram-negative Bakterien.
Pilze: Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatophyten.
Protozoen: Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii.
Viren: Cytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr Virus (EBV), Herpes simplex Virus (HSV), Hepatitis Virus, Varicella zoster Virus (VZV), Adenovirus, Enterovirus, Respiratory Syncytical Virus (RSV), Parainfluenzavirus.

Lymphoproliferative Syndrome und andere Neoplasien
Die unter Behandlung mit Orthoclone OKT3 aufgetretenen lymphoproliferativen Erkrankungen reichen von Lymphadenopathie und benigner polyklonalen B-Zell-Hyperplasie, bis hin zu malignen und oft tödlich verlaufenden monoklonalen B-Zell-Lymphomen. Nach den vorliegenden Post-Marketing-Erfahrungen war etwa ein Drittel der Lymphoproliferationen gutartig, etwa zwei Drittel waren maligne. Eine Klassifizierung der Lymphome ergab B-Zell-, grosszellige, polyklone Non-Hodgkin-, lymphozytische, T-Zell- und Burkitt-Lymphome. Die Mehrzahl ist jedoch histologisch nicht klassifiziert worden. Maligne Lymphome haben sich bereits bald nach der Transplantation entwickelt, die Mehrheit innerhalb der ersten vier Monate nach Behandlung. Viele davon zeigten eine rasche Verschlechterung, breiteten sich fulminant im Transplantat aus, waren bei Diagnosestellung disseminiert und hatten einen tödlichen Verlauf. Unter den Hautkarzinomen traten Basalzellkarzinome, squamöse Karzinome, Kaposi-Sarkome, Melanome und Kerato-Akanthome auf. Folgende Neoplasien wurden seltener beobachtet: Multiples Myelom, Leukämie, Mammakarzinom, Adenokarzinom, Cholangiokarzinom sowie Rezidive vorbestehender Leberzell- und Nierenkarzinome. Das Langzeitrisiko für Neoplasien bei Patienten, die mit Orthoclone OKT3 behandelt wurden, ist nicht bestimmt worden.

Anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende und tödliche anaphylaktische Reaktionen sind selten (<0,1%) vorgekommen, meistens innerhalb der ersten 10 Minuten nach der Behandlung. Anaphylaktische Symptome können diejenigen des «Cytokine Release Syndroms» (s. oben) vortäuschen, kommen aber seltener vor. Die berichteten, auf die Antikörperbildung gegen Orthoclone OKT3 beruhenden Nebenwirkungen umfassen Antigen-Antikörper vermittelte Syndrome und IgE-vermittelte Reaktionen. Diese Nebenwirkungen reichen von einem milden reversiblen Hautausschlag bis zu schweren, lebensbedrohlichen Sofortreaktionen oder Angioödemen (Schwellung der Lippen und Augenlider, Kehlkopfkrampf, Luftröhrenobstruktion mit Hypoxie). Andere allergische Symptome wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Unwirksamkeit der Behandlung, Serumkrankheit, Arthritis, allergische interstitielle Nephritis, Immunkomplexablagerung, die zu Glomerulonephritis und Vasculitis (Temporal- und Retinaarteritis) führt, und Eosinophilie sind vorgekommen.

Weitere Nebenwirkungen
Im Zusammenhang, aber nicht zwingend kausal durch die Gabe von Orthoclone OKT3 verursacht, wurden die folgenden Nebenwirkungen nach Markteinführung beobachtet:
Infektionen: ZNS-Infektionen, Otitis media.
Neoplasmen: ZNS-Tumoren.
Blut- und Lymphsystem: Panzytopenie, aplastische Anämie, Neutropenie, Leukozytose, Gerinnungsstörungen einschliesslich disseminierter intravasaler Gerinnung, Lymphopenie und Koagulationsstörungen sowie mikroangiopathische hämolytische Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie.
Nervensystem: Status epilepticus, Enzephalitis, Schwindel, Aphasie, Quadri-/Paraparese/plegie, geistige Umnachtung bzw. Eintrübung, ZNS-Erkrankung, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, Hemiparese/plegie, Gehirnblutung, transiente ischämische Attacken, Hirnödem/zerebrale Herniation, Lähmung des 6. Hirnnervs.
Augen: Verschwommensehen, Papillenödem, Diplopie, Konjunktivitis.
Ohr und Innenohr: Tinnitus, Vertigo.
Herz: Bradykardie, ventrikuläre Dysfunktion.
Gefässe: hämodynamische Instabilität, Flush.
Atmungsorgane: Hyperventilation, pathologische Brustgeräusche, Pneumonitis (bakteriell, viral, P. carinii etc.).
Gastrointestinale Störungen: Darminfarkt, gastrointestinale Blutung.
Leber und Galle: Hepato-/Splenomegalie oder Hepatitis als Folgeerscheinung einer viralen Infektion oder eines Lymphoms.
Haut: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythem, Diaphorese, Hitzegefühl, Hyperhidrose.
Muskelskelettsystem: Arthralgie, Myalgie, Steifheit.
Nieren und Harnwege: Anurie, Oligurie, Azotämie, Niereninsuffizienz und Nierenversagen, welche in der Regel vorübergehend und reversibel waren und gelegentlich im Zusammenhang mit der Freisetzung von Zytokinen auftraten. Abnorme Urinzytologie (Lymphozyten, Sammelrohrzellen, Zellzylinder).
Allgemeine Störungen: Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue).
Untersuchungen: pathologische Urinzytologie.