Interaktionen

Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Cytochrom-P450-Systems und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und veränderter Wirksamkeit und Sicherheit bestimmter gleichzeitig verabreichter Arzneimittel und/oder zu Nebenwirkungen führen kann. Arzneimittel, die über diesen Stoffwechselweg eliminiert werden, dürfen nur dann zusammen mit Rifater verabreicht werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration oder klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen (siehe «Interaktionen»). In den Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen» sind die Arzneimittel aufgeführt, deren Anwendung gleichzeitig mit Rifampicin kontraindiziert ist bzw. nicht oder nur mit besonderer Vorsicht empfohlen wird.
Interaktionen mit dem Metabolismus von endogenen Substanzen
Der Metabolismus von endogenen Substraten wie Nebennieren- und Schilddrüsenhormone und Vitamin D kann infolge der enzyminduzierenden Eigenschaften von Rifampicin erhöht werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 g) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Patienten mit Fructoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption-Syndrom oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz (seltene hereditäre Erkrankungen) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Interaktionen
Pharmakodynamische Interaktionen
Pyrazinamid
Pyrazinamid kann eine Erhöhung der Harnsäurekonzentration verursachen und die Wirksamkeit einer Gichttherapie beeinträchtigen. Bei den folgenden Arzneimitteln kann daher eine Dosisanpassung erforderlich werden: Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol.
Pyrazinamid verstärkt die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika.
Isoniazid
Unter gleichzeitiger Anwendung von Isoniazid und Disulfiram sind Fälle von Koordinationsstörungen und psychotischen Episoden beobachtet worden, welche möglicherweise auf einen gesteigerten Dopamin-Metabolismus zurückzuführen sind. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimittel ist daher zu vermeiden.
Rifampicin
Erhöhtes Risiko für Leberläsionen bei gleichzeitiger Gabe von Halothan oder Isoniazid, ebenso bei chronischem Alkoholismus. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Halothan ist kontraindiziert.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifampicin und Isoniazid behandelt werden, ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Saquinavir/Ritonavir
In einer experimentellen Studie hat sich die gleichzeitige Behandlung mit den drei Wirkstoffen Rifampicin, Saquinavir und Ritonavir als besonders lebertoxisch erwiesen. Daher darf Rifater keinesfalls gleichzeitig mit Saquinavir/Ritonavir angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Antibiotika wie z.B. Cefazolin (oder anderen Cephalosporinen mit Methylthiotetrazol-Kette) kann eine Vitamin-K-abhängige Koagulopathie hervorrufen. Diese Kombination ist daher zu vermeiden, da schwere Gerinnungsstörungen potenziell lebensbedrohlich sind (insbesondere bei hohen Dosen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakokinetische Interaktionen
Isoniazid
Einfluss von Isoniazid auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Isoniazid hemmt den Metabolismus von Phenytoin, Carbamazepin, Primidon und Valproinsäure. Gegebenenfalls muss daher die Dosis dieser Arzneimittel reduziert werden.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Isoniazid
Paraaminosalicylsäure (PAS) kann durch kompetitive Verdrängung von Isoniazid bei den für die Acetylierung zuständigen Enzymen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration führen und die Eliminationshalbwertszeit von Isoniazid verlängern. Rifater und Paraaminosalicylsäure (PAS) sind mit mindestens 4 Stunden Abstand zueinander einzunehmen. Anderenfalls werden die üblichen Rifampicin-Konzentrationen im Blut nicht erreicht, und die Plasmakonzentration und Halbwertszeit von Isoniazid können erhöht werden.
Rifampicin
Rifampicin ist ein selektiver und starker Induktor von Transporterproteinen und Enzymen, die am Metabolismus von Arzneimitteln beteiligt sind. Forschungsdaten belegen Effekte von Rifampicin auf Enzyme wie die Cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4, UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), Sulfotransferasen und Carboxylesterasen sowie auf Transporter wie Glycoprotein P (P-gp) und MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). Die meisten Arzneimittel sind Substrate dieser Enzyme bzw. Transporter, und Rifampicin kann beide Stoffwechselwege anregen. So kann es den Metabolismus bestimmter Medikamente, die gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, beschleunigen und deren Aktivität herabsetzen oder die Aktivität eines gleichzeitig angewendeten Prodrugs erhöhen (wenn eine Metabolisierung erforderlich ist), und es kann die Dauer von klinisch bedeutsamen Interaktionen mit zahlreichen Arzneimitteln und Wirkstoffklassen verlängern. Um bei systemischen Arzneimitteln, die gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, stets eine optimale therapeutische Konzentration im Blut zu gewährleisten, kann eine Anpassung ihrer Dosierung erforderlich werden, wenn eine Behandlung mit Rifampicin begonnen oder beendet wird.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen Eigenschaften besitzt der Wirkstoff ein hohes Potenzial für Interaktionen. Es ist jedoch nicht möglich, sämtliche Substanzen aufzuzählen, mit denen er möglicherweise in Interaktion treten könnte. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sind daher auch deren Fachinformationen zu beachten, um sich über ihre Stoffwechselwege und gegebenenfalls vorzunehmende Dosisänderungen (oder andere zu ergreifende Massnahmen) zu informieren.
Dies gilt umso mehr für Patienten, die mehrere weitere Arzneimittel anwenden, sowie Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Rifampicin
Antazida, Opiate und Anticholinergika können die Resorption von Rifampicin vermindern. Die Tagesdosis Rifampicin ist mindestens 1 Stunde vor dem Antazidum einzunehmen.
Einfluss von Rifampicin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Empfehlungen wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf in keinem Fall gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden.
·«nicht empfohlen»: Die Anwendung dieses Arzneimittels während oder innerhalb von zwei Wochen nach einer Behandlung mit Rifampicin ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen der Anwendung überwiegt die potenziell erhöhten Risiken. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist der Patient zu überwachen und die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels gegebenenfalls anzupassen. Bei Wirkstoffen mit definierter Zielkonzentration wird empfohlen, die Plasmakonzentration zu überwachen. Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
·«mit Vorsicht anzuwenden»: Bei gleichzeitiger Anwendung dieses Arzneimittels mit Rifampicin wird eine gründliche und engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Wirkstoffen mit definierter Zielkonzentration wird empfohlen, die Plasmakonzentration zu überwachen. Es kann erforderlich werden, die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels anzupassen.
Die nachstehende Liste von Arzneimitteln ist exemplarisch und nicht vollständig (weitere Informationen entnehmen Sie bitte den Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel).

* Minimal- und Maximalwert der Ratio
Bildung von toxischen Metaboliten
Die gleichzeitige Anwendung von Paracetamol und Rifampicin kann das bekannte Risiko der Hepatotoxizität bei jedem der Arzneimittel erhöhen. Bei therapeutischen Dosen wird Paracetamol hauptsächlich in der Leber in Form von Sulfokonjugaten und Glucurokonjugaten metabolisiert, wobei weniger als 10 % der Dosis über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert und in einen reaktiven und hepatotoxischen Metaboliten, NAPQI (N-Acetyl-p-chinonimin), umgewandelt werden. Die Bildung von NAPQI in vivo erfolgt hauptsächlich über die CYP2E1-Isoform. Die Einbeziehung der Isoformen CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 und CYP2D6 wurde in vitro beobachtet, aber ihre Rolle in vivo bleibt fragwürdig. Beide Arzneimittel sind bekanntermassen auch bei Verabreichung als Monotherapie hepatotoxisch. Eine pharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass bei höheren Dosen von Paracetamol (Einzeldosis von 500 mg) und/oder Rifampicin (600 mg/1 Tag) nicht ausgeschlossen werden kann, dass Rifampicin den Metabolismus von Paracetamol induziert. Dies führt zu einer erhöhten Produktion des toxischen Metaboliten NAPQI (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hepatotoxizität»).
Die gleichzeitige Anwendung von Dapson und Rifampicin kann das bekannte Risiko einer beobachteten Dapson-Methämoglobinämie erhöhen. Dapson wird in der Leber metabolisiert, was zur Bildung des Hydroxylamin-Metaboliten führt, der wahrscheinlich für die hämatologische Toxizität (Methämoglobinämie) verantwortlich ist. Rifampicin erhöht die Plasmakonzentrationen des Hydroxylamin-Metaboliten durch das Isoenzym CYP2C19 (zusätzlich durch CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4), das zu einer Erhöhung des Methämoglobins führen kann. Es wird empfohlen, Bluttests durchzuführen, um die Methämoglobinkonzentrationen im Blut während des ersten Monats bei Patienten, die mit Dapson behandelt wurden, wöchentlich zu schätzen.
Einfluss der gleichzeitigen Anwendung von Rifampicin und Isoniazid auf andere Substanzen
Interaktion mit Cytochrom-P450-Enzymen
Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor des Cytochrom-P450-Systems und kann den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen und zum Wirkungsverlust führen kann. Isoniazid hemmt den Metabolismus verschiedener Arzneimittel, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen kann. Die Gesamtwirkung der gegenläufigen Effekte von Rifampicin und Isoniazid auf den Metabolismus von Arzneimitteln, die auf diesem Weg verstoffwechselt werden, ist unbekannt. Darüber hinaus werden bestimmte Arzneimittel wie z.B. Phenytoin, Warfarin und Theophyllin durch Rifampicin und Isoniazid entgegengesetzt beeinflusst. Die Nutzwirkung lässt sich nicht vorausberechnen und kann sich mit der Zeit verändern. Arzneimittel, die durch CYP-450-Enzyme metabolisiert werden, dürfen nur dann zusammen mit Rifater angewendet werden, wenn die Möglichkeit besteht, die Plasmakonzentration und/oder die klinischen Reaktionen/unerwünschten Wirkungen zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen. Die Überwachung ist während der Behandlung mit Rifater in engen Abständen durchzuführen und nach Behandlungsende noch 2–3 Wochen fortzuführen. Die enzyminduzierenden Wirkungen von Rifampicin klingen im Verlauf von 2 oder mehr Wochen nach Absetzen der Rifampicin-Behandlung allmählich ab. Dies ist ein Faktor, der berücksichtigt werden muss, wenn die Dosis anderer Arzneimittel während der Behandlung mit Rifater erhöht wurde.
Interaktionen mit Nahrungsmitteln:
Da Isoniazid MAO-hemmende Eigenschaften besitzt, können Interaktionen mit Tyramin enthaltenden Nahrungsmitteln (Käse, Rotwein) auftreten. Diaminoxydase kann ebenfalls gehemmt sein und übermässige Reaktionen (Kopfschmerzen, Schwitzen, Herzklopfen, Flush, Hypotonie) auf Histamin enthaltende Nahrungsmittel (z.B. Thunfisch, tropische Fische) hervorrufen. Tyramin und Histamin enthaltende Nahrungsmittel sind während der Einnahme von Rifater zu vermeiden.