Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien an gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass die drei Bestandteile von Rifater einzeln und in Kombination eine vergleichbare Bioverfügbarkeit haben.
Alle Komponenten diffundieren leicht in die meisten Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers (inkl. zerebrospinale Flüssigkeit).
Absorption
Rifampicin
Rifampicin wird im Magendarmtrakt gut und fast vollständig absorbiert. Maximale Serumkonzentrationen variieren interindividuell beträchtlich. Üblich sind 4–32 µg/ml, 2–4 Std. nach Einnahme einer einmaligen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht auf nüchternen Magen. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Absorption.
Isoniazid
Isoniazid wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut absorbiert.
Maximale Serumkonzentrationen von ca. 8 µg/ml werden 1–2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg KG gemessen, welche nach 6 Stunden bis auf 50 % oder weniger des maximalen Wertes sinken.
Pyrazinamid
Pyrazinamid wird im Gastrointestinaltrakt gut resorbiert und schnell verteilt.
Maximale Serumkonzentrationen von 26–38 µg/ml werden ca. 2 Stunden nach oraler Einnahme einer Dosis von 25 mg/kg KG erreicht.
Distribution
Rifampicin
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,97 ± 0,36 l/kg. Rifampicin ist zu etwa 80 % an Proteine gebunden. Der grösste Teil der ungebundenen Substanz ist nicht ionisiert und diffundiert deshalb leicht in die Gewebe und Körperflüssigkeiten (inkl. zerebrospinaler Flüssigkeit). Bei entzündeten Meningen werden in der Cerebrospinalflüssigkeit etwa 10-20 % des aktuellen Plasmaspiegels erreicht. Rifampicin ist placentagängig und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Isoniazid
Isoniazid wird zu 20–30 % an Plasmaproteine gebunden.
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,67±0,15 l/kg.
Es diffundiert leicht in alle Körperflüssigkeiten (Zerebrospinal-, Pleura- und Aszites-Flüssigkeit), Gewebe, Organe und Exkrete (Schweiss, Speichel, Fäzes). Die Konzentration in der CSF entspricht 90–100 % derjenigen im Plasma. Isoniazid passiert auch die Plazentaschranke und gelangt in die Muttermilch, in Konzentrationen, die mit denjenigen im mütterlichen Blut vergleichbar sind.
Pyrazinamid
50 % des Pyrazinamids sind an Plasmaproteine gebunden. Pyrazinamid wird leicht und schnell in Körpergewebe und -flüssigkeiten (Leber, Lunge, CSF) verteilt. In der CSF werden ähnliche Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Pyrazinamid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Pyrazinamid die Plazentaschranke passiert.
Metabolismus
Rifampicin
Rifampicin wird nach Absorption rasch in der Galle ausgeschieden und unterliegt dem enterohepatischen Kreislauf. Während dieses Prozesses wird Rifampicin deacetyliert, so dass nach 6 Std. die gesamte Substanz in dieser Form vorliegt. Dieser Metabolit wirkt ebenfalls antibakteriell. Durch die Deacetylierung wird die intestinale Reabsorption vermindert und die Elimination erleichtert.
Isoniazid
Isoniazid wird in der Leber durch Acetylierung und Dehydrazinisierung inaktiviert. Die Acetylierungsrate ist genetisch determiniert. Asiaten sind meist schnelle Acetylierer, während ca. 50 % der Europäer und der Schwarzen langsame Acetylierer sind. Die entsprechenden Plasma-Eliminationshalbwertszeiten betragen 1,0–1,5 Stunden, resp. 3–5 Stunden. Etwa 20 % der Metaboliten sind mikrobiologisch aktiv.
Pyrazinamid
In der Leber entsteht durch Hydrolyse ein aktiver Metabolit, die Pyrazinsäure, die später durch Hydroxylierung zu 5 OH-Pyrazinsäure inaktiviert wird.
Elimination
Rifampicin
In gesunden Menschen beträgt die Halbwertszeit von Einzeldosen von Rifampicin im Serum ungefähr 3 Std. (600 mg) bis 5 Std. (900 mg). Nach wiederholter Verabreichung ist die Halbwertszeit um 2–3 Std. verkürzt.
Bis zu 30 % einer Dosis werden im Urin ausgeschieden, ungefähr die Hälfte davon unverändert.
Isoniazid
Innerhalb von 24 Stunden werden 50–70 % der applizierten Dosis in den Urin ausgeschieden. Vom unveränderten INH erscheinen im Urin von raschen resp. langsamen Acetylierern 12 resp. 27 % der Dosis.
Pyrazinamid
Glomeruläre Filtration ist der wichtigste Eliminationsweg. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9–10 Stunden.
4–14 % einer oralen Dosis werden unverändert, der Rest als Metaboliten ausgeschieden, was auf eine hohe Metabolisierung von Pyrazinamid hindeutet. Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 70 % einer oralen Dosis mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Rifampicin
Nierenfunktionsstörungen: Vorausgesetzt, dass die exkretorische Funktion der Leber normal ist, benötigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisreduktion auf weniger als 600 mg/Tag.
Leberfunktionsstörungen: Bei eingeschränkter Leberfunktion können die Halbwertszeiten verlängert sein. Eine stark eingeschränkte Leberfunktion erfordert gegebenenfalls eine Dosisreduktion.
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist die renale Clearance zwar eingeschränkt, es werden aber wegen der hohen Ausscheidung über die Leber ähnliche Plasmaspiegel erreicht wie bei jungen Patienten.
Isoniazid
Nierenfunktionsstörungen: Bei langsamen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer gewissen Kumulation von INH kommen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der INH-Konzentration im Serum und gegebenenfalls eine Dosisreduktion erforderlich.
Leberfunktionsstörungen: Die Halbwertszeit verlängert sich, sodass zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.
Ältere Patienten: Die Eliminationsrate wird nicht wesentlich beeinflusst.
Pyrazinamid
Es liegen keine Daten vor.
Die Halbwertszeiten bei Leber- und Nierensuffizienz könnten verlängert sein.