Tabletten, Suppositorien

Analgetikum kombiniert mit schwachem Opioid 

Zusammensetzung

Treuphadol Plus, Tabs (teilbare Oblongtabletten)

Wirkstoffe: paracetamolum et codeini phosphas hemihydricus.

1 Tabs enthält 500 mg paracetamolum und 30 mg codeini phosphas hemihydricus, excip. pro compresso.

Treuphadol Plus, Suppositorien für Kleinkinder/Kinder/Erwachsene

Wirkstoffe: paracetamolum et codeini phosphas hemihydricus.

1 Suppositorium Kleinkinder enthält 200 mg paracetamolum und 5 mg codeini phosphas hemihydricus.

1 Suppositorium Kinder enthält 400 mg paracetamolum und 10 mg codeini phosphas hemihydricus.

1 Suppositorium Erwachsene enthält 750 mg paracetamolum und 30 mg codeini phosphas hemihydricus.
Excip. pro suppositorio.

Eigenschaften/Wirkungen

Der Wirkungsmechanismus von Paracetamol ist nicht eindeutig geklärt. Für die analgetische Wirkung von Paracetamol ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher.
Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.
Codein ist ein dem Morphin nahestehendes Alkaloid (methyliertes Morphin), welches zentral analgetisch wirkt. Die analgetische Wirkung von Codein ist wesentlich geringer als die von Morphin und beruht weitgehend auf einer metabolischen Umwandlung (Demethylierung) in Morphin, da Codein selbst nur eine geringe Affinität zu den Opioid-Rezeptoren aufweist.

Pharmakokinetik

Absorption
Treuphadol Plus wird bei oraler Verabreichung rasch und nahezu vollständig, nach rektaler Applikation langsamer und unvollständig resorbiert. Die Resorption erfolgt aus dem Gastrointestinaltrakt. Der Wirkungseintritt bei Suppositorien ist gegenüber oralen Darreichungsformen etwas verzögert. Die resorbierte Paracetamol-Menge aus Treuphadol Plus Suppositorien (750 mg) ist äquivalent zu der der Treuphadol Plus Tabs (500 mg). Der Zeitraum bis zum Erreichen therapeutischer Blutspiegel hängt weitgehend von der Passagegeschwindigkeit des Mageninhaltes ab. Individuelle Schwankungen des Wirkungseintrittes sind daher unvermeidbar. Die resorbierte Gesamtmenge von Paracetamol und Codein (Bioverfügbarkeit) wird dadurch nicht beeinträchtigt.
Für Treuphadol Plus Tabs wurde nach einer oralen Einzeldosis vom 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 6 µg/ml (Cmax) resp. 50 ng/ml für Codein in 60 Min. (tmax) erreicht.
Für Treuphadol Plus Suppositorien wurden nach einer rektalen Einzeldosis von 750 mg Paracetamol und 30 mg Codein folgende maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht:

Paracetamol: 5,6 µg/ml (Cmax) in 105 Min. (tmax).

Codein: 53,7 ng/ml in 80 Min.

Morphin: 2,6 ng/ml in 90 Min.

Distribution
Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Das Verteilvolumen liegt bei 0,7-1,0 l/kg Körpergewicht. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (<20%), bei Überdosierung bis 50%. 10-20% werden an Erythrocyten gebunden. Die Plasmaeiweissbindung von Codein liegt bei ca. 10%.

Metabolismus
Paracetamol wird innerhalb 24 Stunden zu ca. 80% in der Leber abgebaut und vorwiegend als Glukuronid renal ausgeschieden. Nur ca. 2-5% der verabreichten Paracetamol-Dosis werden renal unverändert ausgeschieden.
Etwa 10% des Codeins werden zu Morphin demethyliert und im übrigen in Form inaktiver Metaboliten oder unverändert im Urin ausgeschieden.
Die für die analgetische Wirkung von Codein notwendige Umwandlung von Codein in Morphin erfolgt durch das Enzym CYP2D6. Bei ca. 7% der Bevölkerung fehlt dieses Enzym. Bei diesen Patienten kann Treuphadol Plus weniger wirksam sein.

Elimination
Innert 24 Stunden werden 85-100% eliminiert.
Die Eliminations-Halbwertszeit (t½) liegt bei den Treuphadol Plus Tabs (500 mg/30 mg) bei ca. 2½ Stunden und bei den Treuphadol Plus Suppositorien (750/30 mg) bei ca. 3 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Leberinsuffizienz: Eine Dosisreduktion ist notwendig, da sowohl die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol als auch von Codein verlängert ist.

Niereninsuffizienz: Bezüglich Paracetamol liegen für niereninsuffiziente Patienten nur wenige Daten vor, es wird jedoch eine Dosisanpassung empfohlen. Für Codein ist eine Verlängerung der Plasmahalbwertszeit auf 9-18 h beschrieben.
Nach Anwendung von Codein wurde über Atemstillstand bei Niereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.) sollte die Codein-Dosis auf 50%, bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-50 ml/Min.) sollte die Codein-Dosis auf 75% der empfohlenen täglichen Codein-Dosis gesenkt werden. Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >50 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Alte Leute: Die Halbwertszeit kann bei alten Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen.

Kinder: Bei Kindern wurde mit Paracetamol keine signifikante Änderung der Halbwertszeit verglichen zu Erwachsenen beschrieben. Für Codein liegen keine Daten vor.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tabs

Belegte Indikationen:
Behandlung von mässig starken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen nach Verletzungen), die auf Paracetamol allein ungenügend ansprechen.

Suppositorien

Anwendungsmöglichkeiten:
Behandlung von mässig starken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen nach Verletzungen), die auf Paracetamol allein ungenügend ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Einzeldosis bei Kindern: 10-15 mg Paracetamol/kg Körpergewicht + 0,5-1 mg Codein/kg Körpergewicht:

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Alter       Körpergewicht  Einzeldosis              
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2-3jährig   12-15 kg       1 Suppositorium für      
                           Kleinkinder (200 mg/5 mg)
3-6jährig   15-22 kg       1 Suppositorium für      
                           Kleinkinder (200 mg/5 mg)
6-9jährig   22-30 kg       1 Suppositorium für      
                           Kinder (400 mg/10 mg)    
                           oder ½-1 Tabs            
                           (250-500 mg/15-30 mg)    
9-12jährig  30-40 kg       1 Suppositorium für      
                           Kinder (400 mg/10 mg)    
                           oder 1 Tabs              
                           (500 mg/30 mg)           
über        über 40 kg     1 Suppositorium für      
12jährige                  Erwachsene (750 mg/30 mg)
und                        oder 1-2 Tabs            
Erwachsene                 (500-1000 mg/30-60 mg)   
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Alter       Körpergewicht  max. Tagesdosis der      
                           Wirkstoffe               
----------------------------------------------------
2-3jährig   12-15 kg       750 mg Paracetamol und   
                           20 mg Codein             
3-6jährig   15-22 kg       1000 mg Paracetamol und  
                           25 mg Codein             
6-9jährig   22-30 kg       1500 mg Paracetamol und  
                           90 mg Codein             
9-12jährig  30-40 kg       2000 mg Paracetamol und  
                           120 mg Codein            
über        über 40 kg     4000 mg Paracetamol und  
12jährige                  240 mg Codein            
und                                                 
Erwachsene                                          
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Alter       Körpergewicht  max. Tagesdosis der      
                           Darreichungsformen       
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2-3jährig   12-15 kg       4 Suppos                 
3-6jährig   15-22 kg       5 Suppos                 
6-9jährig   22-30 kg       4 Suppos oder 3 Tabs     
9-12jährig  30-40 kg       5 Suppos oder 4 Tabs     
über        über 40 kg     5 Suppos oder 8 Tabs     
12jährige                                           
und                                                 
Erwachsene                                          
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Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit auf Paracetamol oder Codein und verwandte Substanzen;
schwere Leberfunktionsstörungen/akute Hepatitis;
schwere Nierenfunktionsstörungen;
hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht);
Krankheitszustände, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss (z.B. Ateminsuffizienz);
schwere Obstruktion der Bronchien, Asthmaanfall, Lungenödem;
Koma;
Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren.

Vorsichtsmassnahmen

Vorsicht ist geboten bei:
Nieren- und/oder Leberinsuffizienz;
hämolytischer Anämie bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel;
gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Medikamenten;
Gallenkolik/Pankreatitis;
Epilepsie;
Störung des Atemzentrums und der Atemfunktion (z.B. Schlafapnoe, Myasthenie);
Bewusstseinsstörungen;
Zustände mit erhöhtem Hirndruck, Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma (Beurteilung vom Bewusstseinszustand und Pupillenweite erschwert);
Patienten mit Asthma und/oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen;
aktuelle oder frühere Abhängigkeit von Opioiden, Sucht­gefährdung;
Vorsicht ist geboten bei Alkoholkonsum. Einerseits kann Alkoholüberkonsum die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamol-Dosis zu Leberschädigung führen. Andererseits kommt es bei gleichzeitiger Anwendung von Alkohol und Codein zu einer additiven oder synergistischen Dämpfung des ZNS;
höhere Codein-Dosen sollten nicht bei Hypovolämie eingesetzt werden (Blutdruckabfall);
bei chronischer Obstipation sollte Treuphadol Plus nicht längere Zeit eingenommen/angewendet werden.

Abhängigkeit:
Nach chronischer Gabe von Codein besteht eine gewisse Gefahr der Entwicklung einer körperlichen und/oder psychischen Abhängigkeit, mit Entzugserscheinungen nach Absetzen.
Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Treuphadol Plus nicht ohne ärztliche Überwachung über längere Zeit regelmässig eingenommen/angewendet werden darf.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh).
Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Vigilität, Reaktionsbereitschaft:
Die Fähigkeit ein Motorfahrzeug zu lenken oder eine Maschine zu bedienen kann durch die Einnahme von Codein beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärkten Masse, wenn Alkohol oder andere ZNS-wirksame Substanzen zusammen mit Codein eingenommen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C.
Es sind keine kontrollierte Studien mit der Kombination, weder bei Tieren noch bei schwangeren Frauen, verfügbar. Das Medikament soll nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Bei Codein ist ein schwaches teratogenes und/oder embryotoxisches Potential nicht ausgeschlossen, daher sind bei der Anwendung in der Frühschwangerschaft (1. Trimenon) Nutzen und Risiko besonders sorgfältig abzuwägen. Vor der Geburt oder bei drohender Frühgeburt darf Codein nicht angewendet werden, weil Codein die Plazentaschranke passiert und bei Neugeborenen zu Atemstörungen (Atemdepression) führen kann.
Reproduktionsstudien mit Paracetamol bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen in korrekter Dosierung gilt z.Zt. als gering.
Paracetamol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Es sind jedoch keine nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt.
Codein geht in die Muttermilch über, so dass gestillte Säuglinge Codein-Wirkung zeigen, wenn die Mutter Codein in hohen Dosen einnimmt. Nach der Anwendung üblicher therapeutischer Dosen werden geringe Mengen Codein in der Muttermilch gefunden, es wird angenommen, dass diese Mengen zu klein sind, um beim gestillten Säugling Probleme zu verursachen.

Unerwünschte Wirkungen

Magen-Darm-Trakt
häufig Übelkeit und Erbrechen vor allem zu Beginn der Behandlung;
häufig Obstipation.

Überempfindlichkeitsreaktionen
gelegentlich erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen, selten Pruritus;
selten allergische Reaktionen wie Quinke-Oedem, Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock;
ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Blut- und blutbildende Organe
selten allergisch bedingte Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie.

Leber
siehe unter «Vorsichtsmassnahmen».

Urogenitaltrakt
Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur, Harnverhaltung.

Herz, Kreislauf
Unter Opiatagonisten können Bradykardie und andere cholinergische Effekte auftreten.

ZNS-Reaktionen
häufig leichte Kopfschmerzen und leichte Somnolenz, Sedation;
bei höheren Dosen oder bei besonders empfindlichen Patienten können dosisabhängig die visuomotorische Koordination und die Sehleistung verschlechtert sein bzw. eine Euphorie auftreten;
Opiate führen zu einer Verengung der Pupillen;
selten Schlafstörungen, Ohrgeräusche;
gelegentlich Verwirrtheit, Schwindel.

Atemsystem
selten Atemdepression.

Sonstige
selten Mundtrockenheit;
in Einzelfällen führt Codein zu einer Gewichtszunahme;
wie bei allen codeinhaltigen Präparaten kann es zu einer Abhängigkeit kommen (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»);

Vorsicht ist geboten bei Alkoholkonsum (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen

Paracetamol
Enzyminduktoren wie Phenobarbitale, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Isonicotinsäurehydrazid (INH) steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.
Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
Alkohol kann die Lebertoxizität von Paracetamol steigern (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).
Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.
Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5fache verlängert.
Die gleichzeitige Gabe von Chlorzoxazon und Paracetamol steigert die Hepatotoxizität beider Substanzen.
Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Vorsicht ist geboten bei Alkoholkonsum (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).

Codein
Wegen der metabolischen Umwandlung von Codein in Morphin via CYP2D6 können andere Medikamente die durch CYP2D6 abgebaut werden oder das CYP2D6 hemmen, die Wirksamkeit von Codein herabsetzen. Zu erwähnen sind in diesem Zusammenhang:
Chinidin;
selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (z.B. Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin);
Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin, Haloperidol, Levomepromazine, Thioridazin);
trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, Imipramin).
Medikamente, die eine dämpfende Wirkung auf das ZNS ausüben, können eine Dämpfung des ZNS verstärken (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»). Zu erwähnen sind:
Anxiolytika;
Antidepressiva;
MAO-Hemmer;
Hypnotika;
Narkoanalgetika;
Barbiturate.
Simultane Einnahme von Anticholinergika mit Codein kann zur Hemmung der Darmtätigkeit mit Gefahr eines paralytischen Ileus führen.
Codein kann den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glukuronidierung oder durch direkte Hemmung des hepatischen mikrosomalen Metabolismus verändern.

Vorsicht ist geboten bei Alkoholkonsum (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Aufgrund der Erfahrungen mit den Einzelsubstanzen ist bei einer Überdosierung der Kombination mit folgenden Symptomen zu rechnen:

Paracetamol
Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 150-200 mg/kg beim Kind (besonders bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.
Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Symptome:

1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl.

2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Therapie: Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:
Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1 (-2) h sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle;
orale Gabe von N-Acetyl-Cystein. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden;
Paracetamol-Konzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Codein

Symptome: Das Charakteristikum der Überdosierung ist die extreme Atemdepression. Die Symptome gleichen weitgehend der Morphinvergiftung mit extremer Somnolenz bis zu Stupor und Koma, meist verbunden mit Miosis, oft mit Erbrechen, Kopfschmerzen, Harn- und Stuhlverhaltung, Zyanose, Hypoxie, Hypothermie, Hautrötungen und Schwellungen, Skelettmuskel-Tonusverlust und Areflexie kommen vor, manchmal Bradykardie und Blutdruckabfall, gelegentlich, vor allem bei Kindern, nur Krämpfe.

Therapie: Die Wirkung von Codein kann mit Opiatantagonisten wie z.B. Naloxon aufgehoben werden. Naloxon kann auch in Infusion verabreicht werden. Die Gabe von Naloxon muss wiederholt werden, da die Wirkungsdauer von Codein länger ist als die von Naloxon. Ausserdem sind symptomatische Massnahmen, vor allem stabile Seitenlagerung, Beatmung und Schockbehandlung indiziert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Treuphadol Plus Tabs und Suppositorien sind 5 Jahre haltbar.
Tabs bei Raumtemperatur (15-25 °C) an einem trockenen Ort aufbewahren. Suppositorien unterhalb 25 °C aufbewahren.
Verfalldatum auf der Packung beachten.

IKS-Nummern

47271, 49146.

Stand der Information

August 1999.
RL88