Pharmakokinetik

Absorption
Co-Dafalgan Filmtabletten: Nach einer oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 6,2 µg/ml (Cmax) in 50 Minuten (tmax) und für Codein von 73 ng/ml (Cmax) in 71 Minuten (tmax) erreicht.
Co-Dafalgan Brausetabletten mit Bruchrille: Nach einer oralen Dosis von 500 mg Paracetamol und 30 mg Codein wurde für Paracetamol eine maximale Plasmakonzentration von 7,5 µg/ml (Cmax) in 22 Minuten (tmax) und für Codein von 84 ng/ml (Cmax) in 48 Minuten (tmax) erreicht.
Distribution
Schätzungsweise liegt das Verteilungsvolumen von Paracetamol bei 1,5 l/kg, dasjenige von Codein bei 3,5 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist schwach und beläuft sich auf 5-13% für Paracetamol und auf etwa 10% für Codein. Die Affinität zwischen Codeinphosphat und Opioid-Rezeptoren ist gering.
Metabolismus
Der metabolische Abbau von Paracetamol erfolgt in der Leber vorwiegend über zwei Wege. Es wird mit dem Urin teils in glukuronkonjugierter Form (60-80%), teils in sulfokonjugierter Form (20-40%) ausgeschieden. Ein kleiner Bruchteil (weniger als 4%) wird durch Vermittlung von Cytochrom P450 über den oxydativen Weg in einen Metaboliten verwandelt, der als hepatotoxisch gilt. Gewöhnlich wird er durch Konjugation mit Glutathion entgiftet. Bei älteren Patienten besteht keine Veränderung der Konjugationskapazität.
Codeinphosphat wird in der Leber abgebaut. Es unterliegt einer O-Demethylierung. Diese Reaktion wird hauptsächlich durch das Enzym CYP2D6 katalysiert, welches einem genetischen Polymorphismus folgt. Die Umwandlung in Morphin findet in unterschiedlichem Ausmass, abhängig vom Phenotyp der O-Demethylierung des Patienten, statt. Die Metaboliten werden mit dem Urin in glukuronkonjugierter Form eliminiert.
Elimination
Die Halbwertszeit von Paracetamol liegt bei 2-4 Stunden, diejenige von Codein bei 2-3 Stunden. Beide Substanzen werden über die Nieren ausgeschieden. Paracetamol geht nicht in die Galle über. Es passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Eine minimale Menge Codein wird mit der Galle ausgeschieden. Nach der Absorption von hohen Codein-Dosen liegen in der Muttermilch pharmakologisch aktive Dosen von Codein vor.
Die Paracetamol-Kinetik wird durch Codeinphosphat nicht beeinflusst, was auch umgekehrt gilt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberinsuffizienz
Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzhirrose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt und die maximale Tagesdosis auf 2 g reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1-Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).
Opioide, einschliesslich Codein, werden hauptsächlich durch hepatische CYP450-Enzyme metabolisiert. Leberfunktionsstörungen können daher zu einer Akkumulation von toxischen Metaboliten führen. Eine Dosisreduktion des Codeins sollte in Erwägung gezogen werden.
Co-Dafalgan ist kontraindiziert bei schweren Leberfunktionsstörungen oder dekompensierter aktiver Lebererkrankung.
Niereninsuffizienz
Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Bei sehr schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <10 ml/Min) wird jedoch empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 8 Stunden zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Für Codein ist eine Verlängerung der Plasmahalbwertszeit auf 9-18 Stunden beschrieben. Nach Anwendung von Codein wurde über Atemstillstand bei Niereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-50 ml/Min.) sollte die Codein Dosis auf 75%, bei Patienten mit sehr schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.) auf 50% der empfohlenen täglichen Codein-Dosis gesenkt werden und das minimale Einnahmeintervall sollte auf 8 Stunden erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >50 ml/Min.) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrie
Bei Jugendlichen wurde mit Paracetamol keine signifikante Änderung der Halbwertszeit verglichen zu Erwachsenen beschrieben. Für Codein liegen keine Daten vor.