Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gynoflor enthält nur eine geringe Menge Estriol und davon wird nur wenig resorbiert.
Bei kurzfristiger Anwendung des Präparates (d.h. über 6-12 Tage) bestehen bei Vorliegen von schweren Leber-, Herz- und Nierenfunktionsstörungen, bei Epilepsie oder Migräne (auch in der Anamnese), Hypertonie, Diabetes mellitus, Porphyrie und Hyperlipidämie nur geringfügige Risiken. Dies trifft auch zu auf Patientinnen mit schwerem Pruritus, Herpes gestationis oder einer sich verschlechternden Otosklerose während einer früheren Schwangerschaft sowie auf solche mit Thrombophlebitis oder thromboembolischen Ereignissen in der Anamnese.
Bei einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sollte die Behandlung mit Gynoflor jedoch abgebrochen werden. Dies gilt auch, falls es unter der Anwendung zu einer abnormen vaginalen Blutung kommt.
Bei der Langzeitbehandlung mit Gynoflor gelten darüber hinaus die folgenden Warnhinweise:
Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine lokale Estrogentherapie nur dann begonnen werden, wenn die Symptome die Lebensqualität der Patientin beeinträchtigen. Wie bei allen Arzneimitteln auf Estrogen-Basis ist mindestens ein Mal pro Jahr eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen. Die Therapie soll nur solange fortgesetzt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Behandlung auf Estriol-Basis muss eine vollständige Eigen- und Familienanamnese erhoben werden. Eine allgemeine sowie eine gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Brustuntersuchung) müssen durchgeführt werden, wobei die Anamnese der Patientin sowie die Kontraindikationen und Warnhinweise in Verbindung mit der Behandlung zu berücksichtigen sind.
Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, welche sich in Art und Häufigkeit an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren sollten.
Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Estrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein niedrig dosiertes, topisch appliziertes Präparat mit nur geringer systemischer Absorption wie Gynoflor übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei der Langzeitanwendung (d.h. über mehrere Jahre) beachtet werden.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Auftreten einer der Kontraindikationen sowie in den folgenden Fällen abzubrechen:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen,
·klinisch relevanter Anstieg des Blutdrucks,
·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion.
Eine Langzeittherapie mit Gynoflor (d.h. über mehr als 12 Tage) ist ausserdem abzubrechen, falls eine Schwangerschaft eintritt.
Situationen, die eine besondere Überwachung erfordern:
Die Patientin sollte engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormontherapie verschlechtert hat. Es ist zu berücksichtigen, dass diese Erkrankungen sich unter einer Estrogen-haltigen Behandlung erneut manifestieren oder verschlechtern können; dies gilt insbesondere für:
·Risikofaktoren für Estrogen-abhängige Tumoren, zum Beispiel Auftreten eines Mammakarzinoms bei Verwandten ersten Grades,
·Endometriumshyperplasie (siehe unten),
·Leiomyome oder Endometriose,
·thromboembolische Ereignisse in der Anamnese oder Vorliegen entsprechender Risikofaktoren (siehe Abschnitt «Venöse Thromboembolien»),
·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen,
·Hypertonie,
·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskulärer Beteiligung,
·Lebererkrankungen (z. B.: Leberadenom),
·Cholelithiasis,
·systemischer Lupus erythematodes (SLE),
·Epilepsie,
·Asthma,
·Otosklerose.
Endometriumshyperplasie
Frauen mit Uterus, insbesondere solche, die zuvor bereits mit systemischen Estrogenen behandelt wurden, sind vor Beginn einer Behandlung mit Gynoflor sorgfältig zu untersuchen, um eine Endometriumshyperplasie oder ein Endometriumkarzinom auszuschliessen.
Frauen mit Uterus weisen unter einer Estrogentherapie, abhängig von Dosis und Behandlungsdauer, ein erhöhtes Risiko auf, eine Endometriumshyperplasie oder ein Endometriumkarzinom zu entwickeln.
Während der Behandlung und insbesondere in der Anfangsphase mit täglicher Anwendung der Gynoflor Vaginaltabletten kann es zu einer minimalen systemischen Absorption kommen. Da die Estrogen-Spiegel im Plasma aber normalerweise die üblichen Werte postmenopausaler Frauen nicht übersteigen, wird die zusätzliche Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.
Ist jedoch eine fortgesetzte Behandlung erforderlich, werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, wobei besonderes Augenmerk auf jegliche Symptome zu legen ist, die auf eine Endometriumshyperplasie oder auf maligne Veränderungen des Endometriums hindeuten könnten.
Treten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie Durchbruch- oder Schmierblutungen auf, muss eine entsprechende Abklärung erfolgen, um eine maligne Entartung des Endometriums auszuschliessen. Dies kann eine Endometriumsbiopsie einschliessen.
Bei Patientinnen mit Endometriose in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da eine Estrogen-Monotherapie zu präkanzerösen oder malignen Veränderungen in residualen Endometrioseherden führen kann.
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Meist war das relative Risiko unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Behandlung höher als unter einer Estrogen- Monotherapie, und zwar sowohl bei kontinuierlicher als auch bei sequentieller Therapie.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs mit der Dauer der HRT ansteigt und nach Absetzen der HRT wieder abnimmt. Für Frauen, die 5 Jahre oder länger mit einer HRT behandelt wurden, betrug das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, 1,35 (95% CI: 1,21 – 1,49).
Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5.6 Jahren eine Zunahme invasiver Mammakarzinome in der Estrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02–1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59–1.01]).
In der Million Women Study, einer nicht randomisierten Kohortenstudie, fand sich ebenfalls das höchste Risiko unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2.00 [95% CI 1.88–2.12]), während es für eine Estrogen-Monotherapie nur 1.30 betrug (95% CI 1.21–1.40).
Bei allen Frauen sollten vor Beginn einer HRT sowie danach jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt bzw. durch die Ärztin sowie monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Patientinnen müssen darüber aufgekärt werden, welche Arten von Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und von den jeweiligen Risikofaktoren sollte ggf. zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Ovarialkarzinom verbunden ist.
Koronare Herzerkrankung und Schlaganfall
Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise, dass eine Estrogen-Monotherapie oder eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie Frauen mit oder ohne vorbestehende KHK vor einer koronaren Herzkrankheit schützen. Bei Frauen im Alter über 60 Jahren, welche eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT anwendeten, fand sich in der WHI-Studie eine leichte Erhöhung des Risikos für eine koronare Herzkrankheit.
Für hysterektomierte Frauen, die eine Estrogen-Monotherapie anwendeten, fand sich hingegen kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko.
In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n= 10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50–79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI1.10–1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Venöse Thromboembolien
Eine systemische HRT erhöht das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), insbesondere für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei randomisierte, kontrollierte Studien (WHI und HERS) sowie mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass das Risiko bei Frauen unter HRT 2 bis 3 Mal so hoch ist wie bei Frauen, die niemals eine solche Behandlung erhalten haben.
Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung am höchsten zu sein.
In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte Estrogene erhielten gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, die eine Estrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1,47 (95% CI 0,87-2,47) und jenes für eine Lungenembolie bei 1,34 (95% CI 0,70-2,55). In der mit einer Estrogen-Monotherapie behandelten Gruppe traten 30 VTE pro 10'000 Patientenjahren auf, verglichen mit 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
Bei Nichtanwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle über einen fünfjährigen Zeitraum auf 3 Fälle pro 1'000 Frauen in der Altersgruppe der 50- bis 59-Jährigen und auf 8 Fälle pro 1'000 Frauen in der Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen geschätzt. Bei gesunden Frauen, welche über einen Zeitraum von 5 Jahren eine HRT erhalten haben, traten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe der 50- bis 59-Jährigen und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe der 60bis 69-Jährigen auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome bzw. Verdacht auf eine thromboembolisches Ereignis muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Die Patientin ist darüber aufzuklären, dass sie sich unverzüglich an einen Arzt/ eine Ärztin wenden soll, falls sie mögliche Symptome einer VTE bemerkt (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse müssen sorgfältig überwacht werden. Nach Möglichkeit sollten andere Therapieformen in Betracht gezogen werden. Auch bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abzuwägen.
Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für eine VTE gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse (insbesondere VTE's in jungen Lebensjahren bei Eltern oder Geschwistern), Rauchen, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m2), maligen Erkrankungen sowie systemischer Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko einer venösen Thromboembolie steigt ausserdem mit zunehmendem Alter.
Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4–6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Hinsichtlich der möglichen Rolle von Varizen für das Thromboserisiko herrscht bislang kein Konsens.
Demenz
Die Befunde der WHIMS-Studie deuten darauf hin, dass Frauen, die in einem Alter von über 65 Jahren eine kombinierte systemische HRT (konjugierte equine Estrogene oder Medroxyprogesteronacetat) erhielten, möglicherweise einem erhöhten Demenzrisiko ausgesetzt sind. Inwiefern diese Ergebnisse auf eine Population jüngerer, postmenopausaler Frauen bzw. auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, ist nicht bekannt.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Die Estrogene können zu einer Flüssigkeitsretention führen; deshalb müssen Patientinnen, mit Herzerkrankungen oder Nierenfunktionstörungen insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde in seltenen Fällen ein starker Anstieg der Plasmatriglyceride beobachtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergehen kann. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.