AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Glibenclamidum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Tablette Glibenclamid Sandoz enthält 3,5 mg Glibenclamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (Erwachsenendiabetes, Typ-II-Diabetes), wenn andere Massnahmen wie eine Diabetes-Diät und körperliche Aktivität nicht zu einer befriedigenden Einstellung des Blutglukosespiegels geführt haben.

Dosierung/Anwendung

Für Glibenclamid Sandoz 3,5 gibt es – wie für alle anderen Sulfonylharnstoffderivate – kein einheitliches Behandlungsschema, sondern die Dosierung muss für jeden Patienten individuell eingestellt werden.
Im Allgemeinen beginnt man mit der niedrigstmöglichen Dosis von ½ Tablette Glibenclamid Sandoz 3,5 (= 1,75 mg Glibenclamid) täglich vor dem Frühstück. Je nach Stoffwechsellage kann die Dosis unter regelmässiger Überwachung des Blutglucosespiegels in Abständen von 1–2 Wochen um jeweils ½ Tablette Glibenclamid Sandoz 3,5 gesteigert werden, bis der Blutzuckerspiegel ausreichend gesenkt ist. Im Allgemeinen ist mit einer Tagesdosis von 3 Tabletten Glibenclamid Sandoz 3,5 das Wirkungsmaximum erreicht, in Ausnahmefällen mit maximal 4 Tabletten Glibenclamid Sandoz 3,5 täglich.
Bei älteren Patienten und bei solchen mit Lebererkrankungen kann eine niedrigere Dosierung angezeigt sein. Unter diesen Umständen ist die Anfangsdosierung besonders sorgfältig einzustellen.
Tagesdosen bis zu 2 Tabletten Glibenclamid Sandoz 3,5 können meist als Einmalgabe (= maximale Einzeldosis) vor dem Frühstück eingenommen werden. Darüber liegende Anteile werden vor dem Abendessen eingenommen.
Glibenclamid Sandoz 3,5 ist unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit vor den Mahlzeiten einzunehmen.
Behandlungsbeginn mit Glibenclamid Sandoz 3,5 nur unter ärztlicher Aufsicht. Bei Patienten, deren Diabetes gewöhnlich mit Diät allein kontrolliert wird und die nur eine vorübergehende Verschlimmerung erleben, kann eine Behandlung kurzer Dauer ausreichen.
Der Glibenclamidbedarf kann im Laufe der Behandlung absinken. Um Hypoglykämien zu vermeiden, ist eine rechtzeitige Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung mit Glibenclamid Sandoz 3,5 in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisanpassung ist auch zu erwägen bei Änderung des Körpergewichts oder des Lebensstils des Patienten oder wenn weitere Umstände eintreten, die zu Hypo- oder Hyperglykämien führen können.
Die Umstellung von einem anderen oder auf ein anderes Sulfonylharnstoffpräparat ist möglich. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass selbst bei vorangegangener maximaler Dosierung immer mit tiefen Dosen von 1,75 mg Glibenclamid (=½ Tablette Glibenclamid Sandoz 3,5) begonnen wird, damit eine Hypoglykämie infolge hoher Restplasma-Spiegel verhindert wird. Die Wirkung von 3,5 mg Glibenclamid Sandoz (mikronisiert), entspricht etwa derjenigen von 5 mg herkömmlichem Glibenclamid, 350 mg Chlorpropamid oder 1400 mg Tolbutamid.
Wenn die Wirksamkeit von Glibenclamid nachlässt, kann es zusammen mit Insulin gegeben werden. Es kann auch mit anderen nicht betazytotropen oralen Antidiabetika kombiniert werden.

Pädiatrie
Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Glibenclamid Sandoz 3,5 bisher nicht geprüft.

Kontraindikationen

Insulinpflichtiger Diabetes mellitus (juveniler Diabetes, Typ-I-Diabetes), diabetisches Koma, diabetische Stoffwechselentgleisung (insbesondere Präkoma, Ketoazidose), schwere Funktionsstörungen von Leber, Niere, Nebennierenrinde, Hypophysenvorderlappen und Schilddrüse, unübliche Stresssituationen (z.B. notfallmässige chirurgische Massnahmen, hoch fieberhafte Infekte), Überempfindlichkeit gegen Glibenclamid oder einen der Hilfsstoffe, Schwangerschaft, Stillzeit, gleichzeitige Behandlung mit Bosentan (vgl. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bis zur optimalen Einstellung (z.B. zu Behandlungsbeginn oder bei Präparatewechsel), unregelmässiger Nahrungsaufnahme besteht ein erhöhtes Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Hypoglykämische Reaktionen können bei Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auftreten und sie können durch falsche Indikationsstellung, Überdosierung von Glibenclamid, Interaktionen mit anderen Wirkstoffen, starke körperliche Belastung und Diätfehler hervorgerufen werden. Die Befolgung der Diätvorschriften und die regelmässige Tabletteneinnahme sind deshalb unerlässlich, und der Patient ist dementsprechend zu instruieren.
Die Symptome einer adrenergen Gegenregulation können bei schleichender Entwicklung der Hypoglykämie, Vorliegen einer autonomen Neuropathie oder einer sympatholytischen Begleittherapie (vor allem β-Rezeptorenblocker, Clonidin oder ähnlich wirkende Mittel) abgeschwächt sein oder fehlen (siehe «Interaktionen»).
Kreuzallergie zu Sulfonamiden und Sulfonamidderivaten ist möglich. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Vorliegen von Zerebralsklerose und kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, Rauchen).
Bei älteren Patienten kann Glibenclamid Sandoz 3,5 wegen seiner starken und lang dauernden Wirkung schwere und persistierende Hypoglykämien verursachen. Dieses Risiko kann durch Verwendung eines Sulfonylharnstoffes mit kürzerer Halbwertszeit herabgesetzt werden.
Bei Kindern und jungen Erwachsenen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Glibenclamid bisher nicht nachgewiesen.
In gewissen Fällen kann bei Patienten, die auf Glibenclamid nicht oder nicht mehr ausreichend ansprechen, die Glykämie mit einem andern Sulfonylharnstoffderivat unter Kontrolle gebracht werden. Eine lang dauernde Verabreichung hoher Dosen Glibenclamid kann in gewissen Fällen zu einer Abschwächung der hypoglykämischen Wirkung führen.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Glibenclamid und bestimmten anderen Arzneimittel oder Alkohol kann es sowohl zu unerwünschter Verstärkung als auch Abschwächung des blutzuckersenkenden Effekts des Sulfonylharnstoffes kommen.
Arzneimittel, welche die CYP450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 induzieren oder hemmen, und gleichzeitig mit Glibenclamid verabreicht werden, können die Wirkung von Glibenclamid verringern oder verstärken.

Arzneimittel, welche die blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe verstärken
ACE-Hemmer, anabole Steroide und männliche Sexualhormone, Azapropazon, β-Rezeptorenblocker, Bezafibrat, Biguanid-Präparate, Chloramphenicol, Clofibrat und Derivate, Cumarin-Derivate, Cyclophosphamid, Disopyramid, Fenfluramin, Fenyramidol, Fluoxetin, Guanethidin, Isofosfamid, MAO-Hemmer, Miconazol, Fluconazol, Oxyphenbutazon, PAS, Pentoxifyllin (parenteral, hochdosiert), Phenylbutazon, Probenecid, Quinolone, Reserpin, Salizylate, Sulfinpyrazon, Sulfonamide, Tetrazykline, Tritoqualin, Trofosfamid.

Arzneimittel, welche die blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe abschwächen können
Azetazolamid, Adrenalin, Barbiturate, Diazoxid, Diuretika, Gestagene, Glucagon, Kortikosteroide, Nikotinate (hochdosiert), Östrogene, Phenothiazinderivate, Phenytoin, Rifampicin, Schilddrüsenhormone, Sympathomimetika, Danazol.
Die Verabreichung von Glibenclamid an Patienten, die mit dem Endothelinrezeptor-Antagonist Bosentan behandelt werden, potenziert das Risiko einer cholestatischen Lebererkrankung und bewirkt ein häufigeres Auftreten erhöhter Leberenzymwerte. Beide Arzneimittel hemmen die hepatokanalikuläre Gallensalzexportpumpe (BSEP), wodurch es zu einer intrazellulären Gallensalzakkumulation kommt (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen»).
In einer Studie mit zwölf gesunden Probanden verringerte Bosentan die systemische Exposition (AUC) von Glibenclamid um zirka 40%, während Glibenclamid die AUC von Bosentan und seiner Metaboliten um 20–30% verminderte. Dadurch kann es zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glibenclamid und einem entsprechenden Blutzuckeranstieg kommen.
Einige experimentelle in vitro und in vivo Daten zu Studien mit Tieren zeigen eine potentielle Aktivitätsminderung von Nicorandil durch Glibenclamid.
Dies hängt möglicherweise mit einer fehlenden Selektivität von Glibenclamid zu pankreatischen ATP-abhängigen Kaliumkanälen (K) zusammen. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist unbekannt.
Unter β-Rezeptorenblockern, Clonidin, Guanethidin und Reseprin kann die Wahrnehmung der Warnsymptome einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Bei gleichzeitiger Einnahme von HAntagonisten oder Clonidin wurde in seltenen Fällen sowohl unerwünschte Verstärkung als auch Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glibenclamid beobachtet.
Bei chronischem Missbrauch von Laxantien kann es zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz kommen. Chronischer Alkoholismus kann zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Die erlaubte Alkoholmenge ist mit dem Patienten zu vereinbaren.

Schwangerschaft/Stillzeit

Orale Antidiabetika dürfen während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Infolge Plazentagängigkeit dieser Präparate kann es zu einer unerwünschten Stimulierung des fötalen Pankreas (Hyperplasie der Betazellen, fötale Hypoglykämie, Übergewicht des Fötus oder des Neugeborenen) kommen. In der Schwangerschaft ist die Diabeteseinstellung mit Insulin die Therapie der Wahl. Eine Umstellung der Schwangeren auf Insulin wird empfohlen.
Es ist nicht auszuschliessen, dass Glibenclamid in die Muttermilch übergeht und beim Säugling eine Hypoglykaemie verursacht, wie dies auch bei verschiedenen anderen Sulfonylharnstoffen bekannt ist. Aus Vorsichtsgründen ist deshalb während der Stillzeit auf Insulin umzustellen oder es ist abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Hypoglykämien können die Aufmerksamkeit des Patienten und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste unerwünschte Wirkung einer Glibenclamidtherapie ist die Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese kann als Folge der blutzuckersenkenden Wirkung von Glibenclamid Sandoz 3,5 manchmal protrahiert verlaufen und in schweren Fällen lebensbedrohlich sein.

Blut
Selten: Veränderungen des hämatopoetischen Systems: Thrombozytopenie, Erythrozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie (immunhämolytische Anämie, Glukose-6-phosphat-dehydrogenase (G6PD)-Mangel, aplastische Anämie. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel, können aber auch lebensbedrohlich sein.

Immunsystem
In vereinzelten Fällen können leichte Reaktionen, die sich in einer Urtikaria äussern, in schwere und sogar lebensbedrohliche Reaktionen ausarten, die mit Dyspnoe und Blutdruckabfall einhergehen und bis zu Schock reichen können. Falls eine Urtikaria auftritt, muss der Arzt daher unverzüglich benachrichtigt werden.
In vereinzelten Fällen kann es zu einer allergischen Vaskulitis kommen, die unter Umständen lebensbedrohlich sein kann. Vereinzelt kann eine Überempfindlichkeit der Haut gegen Licht auftreten, und die Natriumkonzentration im Serum kann abnehmen.
Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann direkt von Glibenclamid herrühren, doch können als Auslöser auch sämtliche Hilfsstoffe in Frage kommen. Eine Allergie gegen Sulfonamidderivate kann auch für eine allergische Reaktion gegen Glibenclamid verantwortlich sein.
Vaskulitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie (11,3%).
Hypoglykämie kann die Hilfsbedürftigkeit des Patienten evtl. mit vorübergehenden neurologischen Ausfallserscheinungen (Lähmungserscheinungen und Empfindungsstörungen) zur Folge haben, bei fehlenden Gegenmassnahmen u.U. sogar mit letalem Ausgang. Diese geschieht bei einem Ungleichgewicht zwischen Glibenclamid-Dosierung, Kohlehydrat-Einnahme, Körperbewegung und anderen, den Stoffwechsel beeinflussenden Faktoren.
Häufig: Gewichtszunahme.

Augen
Sehr selten: Sehstörungen, vorübergehend zu Beginn der Behandlung.

Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Magendruck, Völlegefühl oder Durchfall. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel.

Leber und Galle
Selten: Cholestatischer Icterus, Hepatitis. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel, können aber auch lebensbedrohlich sein. In Einzelfällen kann es zum isolierten Anstieg der Leber-Enzymwerte kommen.

Haut
Gelegentlich: Urtikaria, Exantheme, reversibel.

Überdosierung

Bei absoluter oder relativer Überdosierung tritt Hypoglykämie auf.
Eine Hypoglykämie kann z.B. entstehen durch Einnahme einer zu hohen Dosis des Arzneimittels, Auslassen von Mahlzeiten, ungewohnte körperliche Anstrengung. Erste Anzeichen sind z.B. Heisshunger, Schwitzen, Zittern, Unruhe, Reizbarkeit, depressive Verstimmung, Kopfschmerzen, Schlafstörungen oder vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen.
Behandlung der Hypoglykämie: Sofort Zucker, wenn möglich in Form von Glukose, einnehmen. Bei Bewusstlosen 20%-Glukoseloesung i.v. verabreichen in einer Anfangsdosierung von 40 ml. Eventuell Glucagon 0,5–1 mg i.v., s.c. oder i.m. (setzt intakte Leberglykogenreserven voraus). Da die Tendenz zum Wiederauftreten der Hypoglykämie besteht, ist eine weitere ärztliche Überwachung notwendig, gegebenenfalls Einweisung ins Krankenhaus.
Bei rechtzeitigem Eingreifen Magenspülung und Medizinalkohle.
Eine Dialyse dürfte wegen der hohen Proteinbindung von Glibenclamid keinen Nutzen bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BB01
Glibenclamid ist ein orales Antidiabetikum vom Sulfonylharnstoff-Typ. Wie andere Sulfonylharnstoffe ist seine blutzuckersenkende Wirkung an die Fähigkeit zur Bildung von körpereigenem Insulin gekoppelt, d.h. bei Fehlen noch funktionsfähiger Betazellen ist es unwirksam. Betazytotrope Effekte am Pankreas führen zu einer Verstärkung der Insulinsekretion und zu einer Herabsetzung der Glucosereizschwelle der B-Zellen bzw. zu einer Erhöhung ihrer Ansprechbarkeit durch Glukose.
Extrapankreatische Effekte treten vor allem bei langdauernder Verabreichung auf. Sie führen bei verminderter Insulinempfindlichkeit des peripheren Gewebes (Insulinresistenz) zu einer Erhöhung der Insulinbildung und -empfindlichkeit des «Zielgewebes». Die blutzuckersenkende Wirkung von Glibenclamid setzt rasch ein und kann bis zu 24 Stunden anhalten. Diesem Umstand ist bei der Dosierung und deren Kontrolle Rechnung zu tragen.
Glibenclamid Sandoz 3,5 liegt im Gegensatz zu den herkömmlichen Produkten in mikronisierter Form vor. Die Mikronisierung des Wirkstoffes führt zu einer höheren Bioverfügbarkeit (erhöhte Resorption, kürzerer Wirkungseintritt) im Vergleich zu herkömmlichen Glibenclamid-Präparaten (vgl. «Pharmakokinetik»). Diesem Umstand ist bei der Dosierung oder beim Wechsel von bzw. auf Glibenclamid Sandoz 3,5 Rechnung zu tragen.

Pharmakokinetik

Aufgrund der mikronisierten Form des Wirkstoffes wird Glibenclamid schnell, praktisch vollständig und mit geringen interindividuellen Schwankungen resorbiert. Die Wirkung tritt innerhalb von 3 Stunden ein und hält 10–15 Stunden an. Eine direkte Beziehung zwischen antihyperglykämischer Wirkung und erreichtem Plasmaspiegel besteht nicht.
Die tiefen Dosen von mikronisiertem Glibenclamid (3,5 mg) führen mindest gleich hohen (im Durchschnitt höheren) Serumkonzentrationen wie höhere Dosen (5 bzw. 2,5 mg) herkömmlicher (nicht mikronisierter) Glibenclamid-Präparate.
Die Resorptionsrate wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nur unwesentlich beeinflusst.

Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 30–40 l. Glibenclamid wird zu mehr als 98% an Serumproteine gebunden. Die blutzuckersenkende Schwellenkonzentration von Glibenclamid im Serum beträgt 30–50 ng/ml, doch besteht keine direkte Beziehung zwischen Plasmaspiegel und hypoglykämischer Wirkung.
Autoradiographische Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies ergaben, dass Glibenclamid in keinem Organ in wesentlichen Konzentrationen angereichert wird. Eine Kumulation im Blut wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach wiederholter Gabe nicht beobachtet.
Glibenclamid passiert die Placenta nur in minimalen Konzentrationen. Wie andere Sulfonylharnstoffe wird es vermutlich mit der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus
Glibenclamid wird durch Cytochrom P450 weitgehend in der Leber metabolisiert. Daran sind die Isoformen 2C9, 2C19 und 3A4 in jeweils nicht bekanntem Ausmass beteiligt.
Der Hauptmetabolit ist 4-Trans-hydroxy-Glibenclamid; ein anderer ist 3-Cis-hydroxy-Glibenclamid.
Diese Metaboliten von Glibenclamid tragen zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Der Glukosespiegel im Blut sollte daher intensiver überwacht werden, wenn Glibenclamid gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die durch die Isoformen 2C9, 2C19 und 3A4 metabolisiert werden.

Elimination
Die Elimination von Glibenclamid erfolgt ausschliesslich in metabolisierter Form etwa zu gleichen Teilen über Urin und Galle und ist nach 45–72 Stunden abgeschlossen.
Die Ausscheidung aus dem Plasma verläuft in zwei Phasen, mit einem steilern (Eliminationshalbwertszeit ca. 2 h) und einem flacheren (Eliminationshalbwertszeit ca. 10 h) Abschnitt.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei niereninsuffizienten Patienten ist die renale Elimination von Hydroxyglibenclamid in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung deutlich vermindert und die biliäre Ausscheidung kompensatorisch erhöht. Es ist nicht bekannt ob Erkrankungen, bei denen der Plasmaspiegel sinkt, die Verteilung und Wirkung von Glibenclamid beeinflussen.

Präklinische Daten

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten. In In-vitro -Studien zeigte sich kein Hinweis auf ein mutagenes Potential.
Reguläre Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
Untersuchungen an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben keine Anhaltspunkte auf eine teratogene Wirkung ergeben.

Sonstige Hinweise

Die wichtigste Grundlage der Diabetesbehandlung ist die Diät, gleichgültig ob der Patient nur mit Diät, mit Diät und oralen Antidiabetika oder mit Diät und Insulin behandelt wird. Bei Übergewichtigen ist eine Reduktion des Körpergewichtes unbedingt erforderlich. Deshalb muss eine individuell angepasste Diät strikte eingehalten werden.
Schwere Störungen des endokrinen Systems mit Beeinflussung der Gegenregulationsmöglichkeit bei Hypoglykämie sowie eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit bei genetischem Defekt sind möglich. Jeder Diabetiker sollte unterrichtet werden, dass er bei Arztwechsel (z.B. Krankenhausaufenthalt, Erkrankungen im Urlaub) den behandelnden Arzt auf seine Zuckerkrankheit hinweisen muss. Bei besonderen Belastungen (z.B Unfällen, Operationen, hochfieberhaften Infekten) kann eine temporäre Umstellung auf Insulin erforderlich sein.

Haltbarkeit
Glibenclamid Sandoz 3,5 darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

47603 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Domizil
6330 Cham.

Stand der Information

Dezember 2007.