Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AB02
Wirkungsmechanismus
Antithrombin, ein 58 kD Glykoprotein bestehend aus 432 Aminosäuren, gehört zur Serpin (Serinprotease-Inhibitor)-Superfamilie und ist einer der wichtigsten natürlichen Blutgerinnungshemmer. Die am stärksten gehemmten Faktoren sind Thrombin und Faktor Xa, jedoch auch Faktoren der Kontaktaktivierung, des intrinsischen Systems und der Faktor VIIa/Gewebefaktorkomplex. Die Antithrombinaktivität wird durch Heparin in grossem Masse verstärkt und die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin ist abhängig von der Anwesenheit des Antithrombins.
Pharmakodynamik
Antithrombin hat zwei für seine Funktion wichtige Domänen. Die erste Domäne beinhaltet das reaktive Zentrum mit einer Spaltungsstelle für Proteinasen wie Thrombin, eine Voraussetzung zur Bildung eines stabilen Proteinase-Hemmer-Komplexes. Die zweite Domäne bindet Glycosaminoglykane, verantwortlich für die Interaktion mit Heparin und ähnlichen Substanzen, welche die Thrombinhemmung beschleunigen. Die Gerinnungshemmer-Enzym-Komplexe werden vom retikuloendothelialen System abgebaut.
Die Antithrombinaktivität beträgt bei Erwachsenen 80-120%, die Werte bei Neugeborenen betragen ca. 40-60%. Bei angeborenem Antithrombinmangel sind es etwa 50 %. Das Niveau, bei dem ein erworbener Antithrombinmangel klinisch bedeutsam wird, kann je nach Ätiologie variieren. Bei Vorliegen einer Sepsis sind Werte von < 50–60 % mit einem schlechten klinischen Outcome verbunden.
Klinische Wirksamkeit
Es gibt mehrere kleinere Studien zu Verbrauchssyndrom (DIC), Sepsis, Präeklampsie, L-Asparaginase-Behandlung bei akuter lymphoblastischer Leukämie, Venenverschlusskrankheit, Operation mit Herz-Lungen-Maschine, bei denen die Gabe von Antithrombin positive Auswirkungen auf Gerinnungsparameter gezeigt hat. Überzeugende Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität wurden dabei allerdings nicht gefunden.
Die KyberSept-Studie, eine randomisierte, Placebo kontrollierte, doppelblinde, prospektive Phase-III-Studie, hat Populationen von Patienten mit Sepsis definiert, die von einer Therapie mit hochdosiertem Antithrombinkonzentrat einen Überlebensvorteile haben. Dazu gehören septische Patienten mit hohem Sterberisiko und Patienten, die nicht gleichzeitig Heparin erhalten. Patienten mit DIC oder einem hohen Sterberisiko, die kein Heparin gleichzeitig erhielten, profitierten sogar noch mehr.
In der KyberSept-Studie, wurden 2314 Patienten mit Sepsis randomisiert um entweder 30.000 IE Antithrombin über 4 Tage (n = 1.157) oder Placebo (n = 1.157) zu erhalten. Eine Subgruppenanalyse von 698 (698/2314) Patienten (Placebo = 346; Antithrombin = 352), die in der Behandlungsphase (Tag 1-4) kein Heparin gleichzeitig erhielten, ergab, dass die 28-Tage-Mortalität unter Antithrombin niedriger war als unter Placebo (37,8 % vs. 43,6 %; absolute Reduktion: 5,8 %; Risikoverhältnis: 0,860 [95 %-KI 0,725–1,019]), das bis Tag 90 zunahm (44,9 % vs. 52,5 %; absolute Reduktion: 7,6 %; Risikoverhältnis: 0,851 [0,735-0,987]). Innerhalb dieser Untergruppe wurden 563 Patienten identifiziert (Placebo = 277; Antithrombin = 286), die über ausreichende Daten für die DIC-Bestimmung verfügten. Zu Studienbeginn hatten 40,7 % der Patienten (229/563) DIC. Verglichen mit Placebo zeigten Antithrombin behandelte Patienten mit DIC eine signifikante absolute Reduktion der Mortalität von 14,6 % (p = 0,024) und 16,2 % (p = 0,015) nach 28 bzw. 90 Tagen. In einer weiteren Subgruppenanalyse von Patienten mit hohem Sterberisiko (vorhergesagte Mortalität von 30–60 %) bei Studieneintritt (1008/2314; Antithrombin = 490; Placebo = 518) betrug die Sterblichkeitsrate nach 28, 56 und 90 Tagen in der Antithrombin-Behandlungsgruppe 36,9 % vs. Placebo 40,7 % (Risikoverhältnis [95 % KI], 0,907 [0,776 – 1,059]), 42,0 % vs. 48,8 % (0,859 [0,750–0,985]) und 45,5 % vs. 51,6 % (0,883 [0,777–1,005]). Bei Patienten, die kein Heparin gleichzeitig erhielten (Antithrombin = 140; Placebo = 162), war der Behandlungseffekt zugunsten von Antithrombin ausgeprägter als bei Patienten, die gleichzeitig Heparin erhielten. Ohne begleitendes Heparin betrug die absolute Reduktion der Mortalität in der Antithrombin-Gruppe vs. Placebo-Gruppe 8,7 % nach 28 Tagen (35,7 % vs. 44,4 % (Risikoverhältnis 0,804; 95 % KI 0,607-1,064)) und 12,3 % nach 90 Tagen (42,8 % vs. 55,1 % (Risikoverhältnis 0,776; 95 %-KI 0,614-0,986)).
In der KyberSept-Studie wurden schwere Blutungsereignisse bei 5,7 % der Placebogruppe (insgesamt n = 1.155) vs. 10,0 % der mit Antithrombin behandelten Probanden (insgesamt n = 1.161) beobachtet, relatives Risiko (95 % KI) = 1,75 (1.31-2.33). Für die Untergruppe ohne begleitendes Heparin erreichte der Unterschied keine statistische Signifikanz (4,6 % für Placebo (insgesamt n = 345) vs. 7,9 % für Antithrombin (insgesamt n = 354), RR 1,71 (0,95-3,07)). In anderen Studien war eine Antithrombin-Supplementierung nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden.