Lacktabletten

Kalziumantagonist 

Zusammensetzung

1 Lacktablette Syscor enthält:

Wirkstoff: 10 mg Nisoldipin.

1 Lacktablette Syscor mite enthält:

Wirkstoff: 5 mg Nisoldipin.

Eigenschaften/Wirkungen

Nisoldipin, der Wirkstoff von Syscor/Syscor mite ist ein Kalzium-Antagonist der Dihydropyridin-Klasse. Es blo­ckiert spezifisch die langsamen, spannungsabhängigen Kalziumkanäle. Durch hohe Gefässselektivität, starke peripher vasodilatatorische und damit nachlastsenkende Wirkungen von Nisoldipin sowie durch seine natriuretischen Eigenschaften wird die antianginöse und antihypertensive Wirksamkeit bedingt.
Nisoldipin wirkt selektiv auf die glatten Gefässmuskelzellen, wodurch die koronaren und peripheren Arterien dilatiert werden. Untersuchungen mit Nisoldipin zeigten, dass seine Wirkung auf die Koronargefässe stärker ist, als jene auf die peripheren Blutgefässe. Diese Beobachtungen konnten allerdings in klinischen Studien nicht bestätigt werden.
Folglich bewirkt Nisoldipin bei der Behandlung koronarer Herzkrankheiten:
eine Verbesserung des Sauerstoffangebotes an das Myokard, infolge Erweiterung der Koronargefässe;
eine Reduzierung des Sauerstoffverbrauchs, indem die Nachlast vermindert wird;
keinen signifikanten negativ inotropen Effekt bei therapeutischen Dosen.

Pharmakokinetik

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften des Wirkstoffes:

Absorption
Die Resorption von Nisoldipin erfolgt zu mindestens 87% über die Schleimhäute des Gastrointestinaltraktes. Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Dihydropyridinen durch Hemmung des First-pass-Metabolismus (siehe auch «Interaktionen»).

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Nisoldipin beträgt 2,7 l/kg. Nisoldipin wird zu über 99% an Plasmaproteine, vornehmlich Albumin, gebunden.

Metabolismus
In der Leber und im Gastrointestinaltrakt unterliegt Nisoldipin einem deutlichen First-Pass-Metabolismus. Die sys­temische Verfügbarkeit beträgt ca. 4-8% nach oraler Verabreichung einer Lösung. Dabei ist die Bioverfügbarkeit des pharmakologisch aktiven (+)-Enantiomers gegenüber dem (-)-Enantiomer etwa um den Faktor 5 erhöht. Die Plasmakonzentrationen des razemischen Wirkstoffs spiegeln damit fast ausschliesslich die Konzentrationen des (+)-Enantiomers wider.
Unmetabolisiertes Nisoldipin wird im Plasma 15-30 Minuten nach Verabreichung einer Lösung gefunden. Nisoldipin wird vollständig metabolisiert, unveränderter Wirkstoff ist im Urin nicht mehr nachweisbar.
Mit Ausnahme von M 9 besitzen die Metaboliten keine pharmakologische Aktivität. Metabolit M 9 weist im Tier ca. 10% der Aktivität von Nisoldipin auf; sein Beitrag zur hämodynamischen Wirkung von Nisoldipin im Menschen ist höchstwahrscheinlich vernachlässigbar.

Elimination
Die Eliminationskinetik ist für alle Dosisgrössen linear (geprüft: 10-40 mg/d). Die Halbwertszeiten für Nisoldipin betragen ca. 2 Stunden (β-Phase) und 10-12 Stunden (γ-Phase). Innerhalb von 24 h werden ca. 75-90% der Metaboliten im Urin ausgeschieden, ca. 15% werden mit den Faeces ausgeschieden.

Spezielle pharmakokinetische Eigenschaften der Lacktablette
Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 0,5 bis 2 Stunden erreicht. Sie liegen nach Gabe der 10 mg Lacktablette bei 1,9 ng/ml (1,3-2,6 ng/ml) und nach Gabe der 5 mg Lacktablette bei 0,9 ng/ml (0,5-1,7 ng­/­ml).

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Bei älteren Patienten werden die C max - und AUC-Werte für Nisoldipin etwa verdoppelt (bis + 163% bzw. 270%).
Bei älteren Personen ist eine Dosisanpassung empfohlen: Beginn mit tieferen Dosen und enge Überwachung (s. auch «Dosierung/Anwendung»).
Keine Unterschiede werden für die C max - und AUC-Werte von Nisoldipin zwischen Gesunden und Patienten mit Nierenschädigungen, einschliesslich anurischen Patienten mit Hämodialyse, gesehen. Dies macht deutlich, dass eine Dosisanpassung bei solchen Patienten nicht notwendig ist. Eine renale Dysfunktion beeinflusst die Proteinbindung von Nisoldipin nicht.
Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen wurde eine Verlängerung der Halbwertszeit von Nisoldipin auf 21,2 Stunden beobachtet. Bei diesen Patienten muss die Behandlung mit tieferen Dosen begonnen werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
1. Zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit: chronisch stabile Angina pectoris.
2. Zur Behandlung der Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Allgemeiner Hinweis
Die Behandlung soll möglichst individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung und der Ansprechbarkeit des Patienten auf die Behandlung durchgeführt werden.

Übliche Dosierung
Soweit nicht anders verordnet, gelten bei Erwachsenen folgende Dosierungsrichtlinien:
1. Bei chronisch stabiler Angina pectoris beträgt die empfohlene Tagesdosis 1 Lacktablette Syscor.
2. Bei Hypertonie wird als Standarddosierung die tägliche Einnahme von 1 Lacktablette Syscor empfohlen.
Falls notwendig, kann die Dosierung den individuellen ­Erfordernissen entsprechend stufenweise bis auf 2× 2 Lacktabletten Syscor (je 2 morgens und abends) gesteigert werden.
Eine eventuell notwendige individuelle Dosierungsanpassung in kleineren Schritten ist mit Syscor mite (5 mg Nisoldipin) möglich.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten mit Nierenschädigung ist keine Dosisanpassung nötig.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Nisoldipin können bei älteren Patienten gesehen werden (s. auch «Pharmakokinetik»). Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg pro Tag begonnen und die Wirkung überwacht werden.
Bei gleichzeitiger Therapie mit Cimetidin kann es notwendig sein, die empfohlene Standarddosierung von 1× täglich 10 mg Nisoldipin zu erniedrigen.
Soweit nicht anders verordnet, gelten in diesen Fällen bei Erwachsenen folgende Dosierungsrichtlinien:
1. Bei chronisch stabiler Angina pectoris wird eine Anfangsdosis, am besten morgens verabreicht, von 1 Lacktablette Syscor mite täglich empfohlen. Sollte diese Dosierung nicht ausreichen, können täglich 2 Lacktabletten Syscor mite eingenommen werden.
2. Bei Hypertonie beginnt die Behandlung mit einer täglichen morgendlichen Einnahme von 1 Lacktablette Syscor mite.
Eine weitere stufenweise Erhöhung bis auf insgesamt 40 mg Nisoldipin ist möglich, wobei die Einnahme der Lacktabletten auf morgens und abends verteilt werden sollte.

Korrekte Art der Einnahme
Im allgemeinen nimmt man die Lacktabletten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu den Mahlzeiten, vorzugsweise morgens zum Frühstück und bei Bedarf zusätzlich zum Abendessen, ein.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Syscor/Syscor mite darf nicht bei Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III-IV, bei Herz-Kreislauf-Schock und bei Überempfindlichkeit gegen Nisoldipin oder einen anderen Inhaltsstoff angewendet werden.
Instabile Angina pectoris.
Anwendung früher als 1 Monat nach Herzinfarkt.
Gleichzeitige Therapie mit Rifampicin (s. «Interaktionen»).
Gleichzeitige Therapie mit Phenytoin (s. «Interaktionen»).
Gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol oder, da die Möglichkeit einer ähnlichen Interaktion besteht, gleichzeitige Therapie mit Itraconazol oder Fluconazol (s. «Interaktionen»).
Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kann es zu einer verstärkten und verlängerten Wirkung kommen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Syscor/Syscor mite behandelt werden.

Vorsichtsmassnahmen
Es gibt Hinweise, dass die Therapie mit schnell wirkenden Ca-Antagonisten vom DHP-Typ v.a. bei Koronarpatienten und Diabetikern zu einer Erhöhung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität führen kann.
Unter Behandlung mit schnell wirkenden Ca-Antagonis­ten vom DHP-Typ kann es zu einer Verschlechterung der Angina pectoris kommen.
Die Behandlung mit schnell wirkenden Ca-Antagonisten vom DHP-Typ kann zu einem abrupten Abfall des Blutdrucks und zu Tachykardie mit ungünstigem Verlauf führen.
Bei ausgeprägt niedrigem Blutdruck (schwere Hypotonie: systolischer Blutdruck unter 90 mmHg) ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit hypertensiven Krisen liegen keine Erfahrungen vor.
Sehr selten kann es, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zum Auftreten von Angina pectoris-Anfällen kommen. In einzelnen Fällen kam es zu einem Myokardinfarkt, wobei eine Unterscheidung zum natürlichen Verlauf der zugrunde liegenden Krankheit nicht möglich war.
Wie bei anderen Kalziumantagonisten können bei der Einnahme von Nisoldipin rezidivierende Myokard­ischämien auftreten, besonders bei Patienten mit hypertensiver Krise oder ischämischen Herzkrankheiten.
Vorsicht ist ebenfalls geboten bei manifester Herzinsuffizienz und höhergradiger Aortenstenose: Obschon akute hämodynamische Studien mit Nisoldipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II-IV keinen negativ inotropen Effekt aufgezeigt haben, liegen keine ausreichenden klinischen Studienergebnisse mit Syscor/Syscor mite bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor. Deshalb ist bei der Anwendung von Syscor/Syscor mite bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder beeinträchtigter Funktion des linken Ventrikels, speziell bei Kombination mit Betablockern, Vorsicht geboten (s. «Kontraindikationen»/«Interaktionen»). Wegen fehlender Erfahrungen sollen Kinder nicht mit Syscor/Syscor mite behandelt werden.
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Mass bei Behandlungsbeginn, bei Präparatewechsel und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Feten gezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität o.a.), und es exis­tieren keine kontrollierten Humanstudien.
Syscor/Syscor mite darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Über die Anwendung in der Stillzeit liegen noch keine Befunde vor. Nisoldipin geht möglicherweise in die Muttermilch über und ist deshalb in der Stillzeit nicht anzuwenden. Es liegen auch keine Erfahrungen über mögliche Auswirkungen auf den Säugling vor.

Unerwünschte Wirkungen

Begleiterscheinungen treten vorzugsweise zu Beginn der Behandlung und/oder bei hoher Dosierung auf. Sie sind meist leichter und vorübergehender Natur.
Häufig kann es zu Kopfschmerzen und Flush (Gesichtsrötung und Wärmegefühl) kommen.
Gelegentlich treten auf:

Kardiovaskulär: Palpitationen, hypotone Kreislaufreaktionen, Tachykardie.

Nervensystem: Schwindel, Müdigkeit, Parästhesien.

Gastrointestinal: Gastrointestinale Beschwerden.

Integument: Hautreaktionen.

Andere: Dyspnoe, Myalgie und Knöchelödeme.
Die Knöchelödeme beruhen auf einer Erweiterung der Blutgefässe und bilden sich spätestens nach Absetzen spontan zurück.
Wie bei anderen gefässaktiven Substanzen können äusserst selten auch unter Syscor/Syscor mite nach der Einnahme Schmerzen im Bereich der Brust (unter Umständen Angina pectoris-artige Beschwerden) auftreten. Unter diesen Umständen sollte Syscor/Syscor mite nicht weiter eingenommen werden.
In Einzelfällen wurden Serumtransaminase-Anstiege, eine verstärkte Diurese, Gingivahyperplasie und Gynäkomastie beobachtet. Selten kann es zu systemischen, anaphylaktischen Reaktionen mit angioneurotischem Ödem kommen. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich nach Absetzen der Therapie reversibel.
In Einzelfällen von in-vitro-Fertilisation wurde Nifedipin, ein ähnlicher Kalziumantagonist, mit reversiblen biochemischen Veränderungen des Kopfabschnittes von Spermien in Zusammenhang gebracht, was eine eingeschränkte Spermienfunktion auslösen könnte. Bei Männern, deren in-vitro-Zeugungsfähigkeit wiederholt erfolglos geblieben ist, und dafür keine anderen Erklärungen gefunden werden können, kann Nisoldipin als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

Der blutdrucksenkende Effekt von Syscor/Syscor mite kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel und durch Cimetidin, jedoch nicht mit Ranitidin, verstärkt werden. Eine regelmässige Überwachung der Patienten unter einer solchen Kombinationstherapie wird daher besonders empfohlen und gegebenenfalls muss die Dosis von Syscor/Syscor mite angepasst werden.
Für Propranolol ist keine pharmakokinetische Interaktion beschrieben; eine pharmakodynamische ist jedoch möglich (z.B. evtl. additive Effekte).
Grapefruitsaft hemmt den oxidativen Abbau von Dihydropyridin. Bei Einnahme von Grapefruitsaft mit Nisoldipin wurde eine höhere Plasmakonzentration und eine verstärkte Blutdrucksenkung beobachtet.
Eine chronische, gleichzeitige Einnahme von Phenytoin reduziert die Bioverfügbarkeit von Nisoldipin (AUC-Verminderung von Nisoldipin um 90%); deshalb darf Nisoldipin nicht gleichzeitig gegeben werden (s. auch «Kontraindikationen»).
Aus der Erfahrung mit dem Ca-Antagonisten Nifedipin ist bei der gleichzeitigen Gabe von Diltiazem eine Verminderung der Nisoldipin-Clearance möglich; die Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht und eine Verminderung der Nisoldipin-Dosis kann in Betracht gezogen werden.
Aufgrund seiner enzyminduzierenden Aktivität beschleunigt Rifampicin den Metabolismus von Nisoldipin. Nisoldipin darf nicht gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht werden.
Die gleichzeitige Gabe von 200 mg Ketoconazol, einem CYP3A4 Inhibitor, erhöht die Bioverfügbarkeit von Nisoldipin mit einem Faktor grösser als 20. Die beiden Medikamente dürfen nicht gemeinsam verabreicht werden. Nach Beendigung einer vorangegangenen Therapie mit Ketoconazol wird ein einwöchiges Intervall empfohlen, bevor Nisoldipin verabreicht wird. Da Itraconazol und Fluconazol einen ähnlichen inhibitorischen Effekt auf das CYP3A4 haben, ist eine ähnlich starke Interaktion mit Nisoldipin zu erwarten wie bei der gleichzeitigen Gabe von Ketoconazol. Deshalb dürfen Itraconazol und Fluconazol nicht zusammen mit Nisoldipin verabreicht werden.
Interaktionsstudien zwischen Nisoldipin und Erythromycin wurden keine durchgeführt. Trotzdem kann die Möglichkeit einer Interaktion nicht ausgeschlossen werden, da beide Medikamente über CYP3A4 metabolisiert werden.
Nach Erfahrung mit Nimodipin, einer verwandten Dihydropyridin-Verbindung, ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure den Metabolismus hemmt und die Plasmakonzentration von Nisoldipin erhöhen kann. Da Carbamazepin und Phenobarbital die Plasmakonzentration von Nimodipin verringern, könnte auch die Wirkung von Nisoldipin durch die gleichzeitige Verabreichung mit diesen Antikonvulsiva vermindert sein.

Überdosierung

Über eine Überdosierung mit Syscor/Syscor mite wurde bisher noch nicht berichtet.

Symptome
Die Symptome einer Überdosierung mit Nisoldipin können ein Blutdruckabfall, Schock und Herzrhythmusstörungen (Tachykardie und Bradykardie), Bewusstseinsstörungen bis zum Koma sein.

Behandlung von Überdosierung beim Menschen
Im Falle einer Nisoldipin-Überdosierung sind als generelle Massnahmen eine Magenspülung unter Verabreichung von Aktivkohle und die Unterstützung lebenswichtiger Funktionen (Sauerstoffzufuhr, möglicherweise mechanische Ventilation, Volumenersatz) vorzunehmen.
Herzrhythmusstörungen, insbesondere Bradykardie, können symptomatisch unter Umständen mit β-Sympatho­mimetika behandelt werden. Wenn diese Störungen für den Patienten eine Gefahr darstellen, ist vorübergehend ein Herzschrittmacher notwendig.
Hypotonie als Folge eines kardiogenen Schocks und arterielle Vasodilatation werden, wenn nötig wiederholt, mit Kalzium durch intravenöse Verabreichung von 10-20 ml einer 10-prozentigen Kalziumgluconat-Lösung behandelt. Das kann zu einem normal hohen oder leicht erhöhten Kalziumwert im Serum führen. Falls der Effekt ungenügend ist, können zusätzlich vasokonstriktive Sympathomimetika wie Dopamin und Noradrenalin verabreicht werden. Die Dosierung dieser Medikamente sollte dem beobachteten klinischen Effekt angepasst werden.
Nisoldipin ist nicht dialysierbar (Proteinbindung >99%).
Extrakorporale Detoxikation durch Hämoperfusion oder Plasmapherese ist höchstwahrscheinlich nicht erfolgreich, da das Verteilungsvolumen bei einer erwachsenen Person von 70 kg etwa 300 Liter beträgt.

Sonstige Hinweise

Wie für andere Dihydropyridine beschrieben, kann Nisoldipin falsch erhöhte spektrophotometrisch gemessene Werte von Vanillinmandelsäure im Urin verursachen. Die Messung mit HPLC bleibt aber unbeeinflusst.

Haltbarkeit
Die lichtempfindliche Wirksubstanz der Lacktabletten ist innerhalb und ausserhalb der Packung lichtgeschützt; die Lacktabletten müssen bis unmittelbar vor der Einnahme in der Folie belassen werden.
Das Medikament ist in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) an einem trockenen Ort und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Es darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

48821.

Stand der Information

Juni 1999.
CPI 4/II/1038905/RL88