Bronchospasmolytikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Theophyllinum anhydricum 10 mg.

Hilfsstoffe: Saccharinum, Aromatica, Conserv.: E 217, E 219. Excip. ad solut. pro 1 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Asthma bronchiale ist eine Erkrankung, die einer Grundtherapie bedarf.
Theophyllin wird normalerweise prophylaktisch oral verabreicht um die Häufigkeit und Schwere von Asthmaanfällen einzuschränken und um nächtliche Asthmaanfälle zu verhindern (Retardformen).
Sodip-phylline Aquasol ist eine reine Theophyllinlösung, die in Anwesenheit von Verdauungssäften nicht ausfällt, konzentriert, keine Additionsverbindung und direkt assimilierbar. Als Xanthinbase ist Theophyllin durch eine relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Bronchien gekennzeichnet, was zu einem antiasthmatischen Effekt führt. Darüber hinaus wirkt es koronar vasodilatierend, besitzt einen kardiotonischen Effekt und wirkt schwach diuretisch. Sodip-phylline Aquasol wirkt innerhalb von 10-30 Minuten und führt in chronischen Fällen zu einer 24 Stunden anhaltenden Erleichterung bei dreimaliger Verabreichung pro Tag.
Es gibt eine Korrelation zwischen dem Plasmaspiegel und der Wirksamkeit. Die therapeutische Konzentration liegt bei 8-20 mg/l.

Pharmakokinetik

Absorption
Theophyllin wird rasch und fast vollständig aus der Sodip-phylline Aquasol Lösung absorbiert. Maximale Konzentrationen werden etwa nach 1½ bis 2 Stunden erreicht. Die relative Bioverfügbarkeit liegt nahe bei 100%. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung kann die Absorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes vermindern.

Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 l/kg. Die optimalen Plasmakonzentrationen des Theophyllins liegen zwischen 8 und 20 mg/l.
Beim Erwachsenen beträgt die Bindung an die Serumproteine etwa 50% (beim Neugeborenen und beim Erwachsenen mit Niereninsuffizienz liegt sie um 40%). Blut, Extrazellulärflüssigkeit und Muskelgewebe stellen demzufolge den primären Verteilungsraum für Theophyllin dar. Die Verteilung erfolgt vom Blutkreislauf in alle Körperkompartimente, mit Ausnahme des Fettgewebes.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften ist ein Übergang der Blut-Hirn-Schranke zu erwarten.
Mit dem vorangehen der Schwangerschaft, kann das Verteilungsvolumen vergrössert und die Bindung an Plasmaproteine, sowie die Clearance vermindert werden. Um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, kann eine Herabsetzung der Dosierung notwendig sein.

Metabolismus
Theophyllin wird in der Leber durch die microsomalen Enzyme (Cytochrom P450) zu über 90% metabolisiert. Die Elimination geschieht hauptsächlich über die Niere: 8% in unveränderter Form, etwa 40% als 3-Dimethylharnsäure, etwa 36% als 3-Methylxanthin und etwa 16% als 1-Methylharnsäure. 3-Methylxanthin besitzt noch ungefähr 20-50% der Theophillinaktivität. Die Biotransformation von Theophyllin weist grosse interindividuelle Unterschiede auf, was zu einer beträchtlichen Variabilität der Clearance, Plasmakonzentration und Eliminationshalbwertszeit führt. Die Clearance kann deshalb von 10 bis 40 ml/kg/h variieren.
Aus diesem Grund müssen Dosiserhöhungen sehr vorsichtig und langsam vorgenommen werden. Der Plasmaspiegel des Wirkstoffes muss regelmässig kontrolliert werden.

Elimination
Die Elimination von Theophyllin geschieht über Biotransformation in der Leber und renale Ausscheidung. Beim Erwachsenen werden etwa 8% des Wirkstoffes unverändert im Harn ausgeschieden. Im Gegensatz dazu wird beim Neugeborenen etwa 50% als unveränderter Form ausgeschieden und ein grosser Teil wird als Coffein ausgeschieden.
Die Faktoren die die Clearance des Theophyllins beeinflussen sind Alter, Körpergewicht, Ernährung, Tabakgewohnheiten, die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente wie auch Herz-, Lungen-, Leber- und Nieren-Erkrankungen.
Die Eliminationsgeschwindigkeit hängt zudem von der absorbierten Dosis ab, so dass bei hohen Plasmaspiegeln selbst geringfügige Erhöhungen der Dosis wegen einer reduzierten Clearance zu einer unproportionierten Erhöhung der Theophyllinkonzentration im Blut führen können.
Die Plasmahalbwertszeit des Theophyllins zeigt auch grosse Schwankungen. Beim asthmatischen, nicht rauchenden und sonst gesunden Erwachsenen beträgt die Halbwertszeit 7-11 Stunden, beim Raucher 4-5 Stunden und bei Kindern 3-4 Stunden. Bei Frühgeborenen und bei Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Leberinsuffizienz kann sie über 24 Stunden betragen.
Beim gesunden Erwachsenen beträgt die Clearance etwa 0,65 ml/kg/min.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz
Nur etwa 8% des Theophyllins werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist deshalb keine Dosisanpassung notwendig.

Leberinsuffizienz
Einschränkungen der Leberfunktion jeglicher Art haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination des Theophyllins.
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Stunden erreichen. Die Dosierung ist in diesen Fällen streng am klinischen und laborchemischen Befund zu orientieren.

Andere besondere Situationen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Grippe, aber auch nach Grippeschutzimpfungen), sowie bei älteren Personen, ist die Ausscheidung von Theophyllin sehr oft verlangsamt.
Bei Rauchern kann die Halbwertszeit auf 3-4 Stunden verkürzt sein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Reversible Bronchialobstruction bei Asthma bronchiale oder chronisch obstruktiver Pneumopathie (COPD).

Dosierung/Anwendung

Wegen starken interindividuellen pharmakokinetischen Schwankungen, muss die Dosierung von Fall zu Fall durch die Bestimmung der Plasmakonzentrationen (therapeutische Konzentration 8-20 mg/l) angepasst werden.
Die Dosierung von Sodip-phylline Aquasol muss individuell angepasst werden und aufgrund des idealen Körpergewichts des Patienten bestimmt werden.
Um die individuelle Toleranz auf den Wirkstoff zu bestimmen und Nebenwirkungen zu vermindern wird empfohlen, die Behandlung mit verminderten Theophyllin-Initialdosen zu beginnen.
Um die initiale Dosis zu bestimmen muss eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllinderivaten berücksichtigt werden.
Die tägliche Dosis ist auf 3 Gaben mit regelmässigen Abständen von 6-8 Stunden zu verteilen, vor dem Frühstück, um 15 Uhr und vor dem Schlafengehen.

Empfohlene Initialdosen

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Altersstufe        Mittlere Theophyllindosis pro Tag
                   Verteilt auf 3 gleiche Gaben     
                   in mg/kg       in ml/kg der      
                                  Sodip-phylline    
                                  Aquasol-Lösung    
----------------------------------------------------
Kinder:                                             
1 bis 12 Jahre     16             1,6               
Jugendliche/                                        
Erwachsene          8             0,8               
(Nichtraucher)                                      
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Empfohlene Erhaltungsdosis
Die Dosierung wird dann stufenweise wie folgt erhöht:

Kinder (1-12 Jahre): 4 mg/kg/Tag alle 3 Tage, bis zum Erreichen der gewünschten therapeutischen Wirkung. Es ist darauf zu achten, dass die maximale Tagesdosis nicht überschritten wird.

Jugendliche/Erwachsene (Nichtraucher): 2 mg/kg/Tag alle 3 Tage.
Nach dem 6. Tag wird eine Kontrolle des minimalen und maximalen Plasmaspiegel empfohlen (vor und 2 Stunden nach der Einnahme des Medikamentes). Dieser muss zwischen 8 und 20 mg/l liegen.
Die empfohlene tägliche Erhaltungsdosis beim Erwachsenen (Nichtraucher) liegt bei 8-15 mg/kg, d.h. 0,8-1,5 ml/kg.
Beim Fehlen von Kontrollen der Plasmakonzentrationen muss darauf geachtet werden, dass folgende maximale Tagesdosen nicht überschritten werden:

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Altersstufen               Maximale Theophyllindosis
                           in mg/kg/Tag             
----------------------------------------------------
Kinder:                                             
1 bis 9 Jahre              24                       
9 bis 12 Jahre             20                       
12 bis 16 Jahre            18                       
Jugendliche/                                        
Erwachsene                 13 (max. 1000 mg/Tag)    
(Nichtraucher)                                      
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Spezielle Dosierungsanweisungen
Raucher benötigen wegen der kürzeren Halbwertszeit des Theophyllins im allgemeinen höhere Dosen als Nichtraucher. Es wird eine um 30 bis 50% höhere Dosierung als die durchschnittliche Dosierung empfohlen.
Bei Herz- oder Leberinsuffizienz, Virusinfektionen sowie bei älteren Patienten und bei Frauen die orale Kontrazeptiva einnehmen, ist es notwendig die Theophyllindosis zu reduzieren (2-6 mg/kg/Tag), da die Theophyllinelimination in diesen Fällen limitiert ist. Die Erhaltungsdosis wird deshalb mit Vorsicht adaptiert.
Sodip-phylline Aquasol kann mit Fruchtsaft, Mineralwasser oder Milch eingenommen werden, vorzugsweise nüchtern.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Gleichzeitige Verabreichung von Theophyllinpräparaten,
akuter Myokardinfarkt (akute Koronaropathien),
Arrhythmien,
Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Theophyllin oder Aminophyllin, Diprophyllin, Koffein oder Theobromin.

Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit Herzfunktionsschwäche, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Grippe, aber auch nach Grippeschutzimpfungen), sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt. Theophyllin kann Arrythmien verursachen oder bestehende verschlimmern. Bei Kindern unter 2½ Jahren ist Vorsicht geboten.

Relative Einschränkungen
Sodip-phylline Aquasol sollte nur bei strenger Indikation und mit Vorsicht verabreicht werden bei:
Instabiler Angina pectoris.
Neigung zu tachykarden Arrythmien.
Schwerem Bluthochdruck.
Hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie.
Hyperthyreose.
Epileptischen Anfällen.
Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwüren.
Herzinsuffizienz.
Niereninsuffizienz.
Leberfunktionsstörungen.
Porphyrie.
Patienten mit viralen Infektionen der Atemwege und anhaltendem Fieber sollen niedrigere Dosen erhalten.
Bei Patienten mit migräneartigen Kopfschmerzen kann eine erhöhte Frequenz von Kopfschmerzattaken auftreten.

Vigilanz, Reaktionsbereitschaft
Je nach individueller Empfindlichkeit, kann das Reaktionsvermögen (Fähigkeit zur Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen) beeinträchtigt werden. Dies gilt im besonderen Masse bei Behandlungsbeginn, sowie bei der gleichzeitigen Einnahme mit Alkohol, Beruhigungsmitteln oder Schlafmitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie C.
Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen sollte das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Aufgrund des Übergangs des Theophyllins in die Muttermilch, sollten gestillte Kinder von Müttern, die mit Theophyllin behandelt werden, streng Überwacht werden, da therapeutische Serum-Konzentrationen möglich sind. Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Einnahme des Medikamentes erfolgen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen hängt hauptsächlich von den Theophyllin-Plasmakonzentrationen ab.
Verstärkte Nebenwirkungen können infolge einer relativen Überdosierung (bei individueller Überempfindlichkeit) oder bei einer absoluten Überdosierung (Theophyllin-Plasmakonzentrationen über 20 mg/l) auftreten.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Irritationen und eine Erregung des zentralen Nervensystems.
Theophyllin kann somit das Auftreten folgender Nebenwirkungen verursachen:

Sekundäre gastro-intestinale Nebenwirkungen

Häufig: Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Gelegentlich: die orale oder intravenöse Verabreichung von Theophyllin erhöht die gastrische Säuresekretion. Patienten mit Ulcus pepticum sind deshalb Risikopatienten.

Cardiovaskulär

Häufig: Tachykardie, Arrythmien, Blutdruckabfall (Hypotonie), Herzklopfen, Schwindel.
Theophyllin kann Arrythmien verursachen oder vorbestehende verschlimmern.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Schlaflosigkeit, Gliederzittern, Erregungszustände.

Epileptische Anfälle: diese hängen im allgemeinen von der aufgenommenen Dosis ab. Prädisponierende Faktoren sind häufig vorhanden: Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz, Cor pulmonale.

Allergie und Hautreaktionen

Selten: Allergische Reaktionen wie generalisiertes papulöses Ekzem und Kontaktdermatitis oder exfoliative Dermatitis wurden beschrieben. In einem Fall wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben.

Andere Nebenwirkungen
Verstärkte Diurese.
Bei Plasmaspiegeln über 20 mg/l können toxische Wirkungen wie wiederholtes Erbrechen mit Dehydratation, abdominale Schmerzen und Hämatemesis, Unruhe, Reizbarkeit, manisches Verhalten, Zittern, Konvulsionen, Delirium, schwere Tachykardie, Hypotension, verstärkte Diurese sowie elektrolytische Störungen, Hyperglykämie und Urtikaria (siehe auch unter «Überdosierung»).

Interaktionen

Die Wirkung des Theophyllins wird durch andere Xantin-haltige Medikamente (z.B. Coffein), Ephedrin und seine Derivate, sowie durch β-Sympathomimetika verstärkt.
Da Theophyllin durch das Cytochrom P450 System der Leber metabolisiert wird, sind unzählige Interaktionen mit Medikamenten möglich, die diese Enzyme induzieren oder hemmen.
Gewisse Medikamente wie Barbiturate, im besonderen Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon und Aminoglutethimid können die Theophyllin-Clearance erhöhen und seine Wirksamkeit vermindern. Eine Erhöhung der Theophyllin Dosis ist eventuell angezeigt.
Bei Rauchern ist die Theophyllin-Clearance ebenfalls erhöht und seine Wirksamkeit vermindert, so dass eine Dosiserhöhung nötig sein kann.
Die gleichzeitige Verabreichung folgender Medikamente kann den Metabolismus verzögern und/oder den Theophyllin-Plasmaspiegel erhöhen mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko: orale Kontrazeptiva, Makrolide-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin), Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Chinolone (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Cimetidin, Isonikotinsäurehydrazid, Fluvoxamin, Disulfiram, Allopurinol, Propranolol und Interferon. Hierbei kann eine Dosisreduktion des Theophyllins angezeigt sein.
Folgende Medikamente führen zu einer Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels durch einen zum Teil schlecht bekannten Mechanismus: Propafenon, Mexiletin, Pentoxifyllin, Tacrin, Ticlopidin, Furosemid.
Das Theophyllin hemmt die hämodynamische Wirkung von Adenosin. Eventuell kann eine Erhöhung der Dosis notwendig sein.
Die Wirkung von Lithiumcarbonat und Beta-Blockern kann durch die gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden.
Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.
Die Anwendung von Halothan bei Patienten die Theophyllin erhalten kann zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.
Antiazida vermindern die Geschwindigkeit, aber nicht die Quantität der Resorption.

Überdosierung

Die Intensität einer Theophyllin-Intoxikation hängt vom Alter und von der individuellen Empfindlichkeit des Patienten, sowie vom Plasmaspiegel der Substanz ab.
Die Frequenz und Schwere der Theophyllin-Toxizität nimmt mit Serum-Konzentrationen über 20 mg/l zu. Es handelt sich hauptsächlich um: zunehmende Unruhe, Überreizbarkeit, Verwirrtheit, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen.
Bei schweren Intoxikationen können bei den Patienten folgende Störungen auftreten: Störungen des zentralen Nervensystems mit Zittern, Konvulsionen, Delirium, Unruhe, Reizbarkeit, manischem Verhalten, Koma; Störungen des Herzkreislaufsystems: ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien, Hypotension und Hyperventilation; Verdauungsstörungen: schwerer Durchfall, abdominale Schmerzen, Hämatemesis und Melaena; Dehydratation und Fieber.
Metabolische Störungen, wie Hypokaliämie, Steigerung der Diurese, Störungen des Elektrolythaushaltes, Hyperglykämie, Leukozytose, Hypercalcämie, Hypophosphatämie, Hypomegnesämie, sowie metabolische Azidose und respiratorische Alkalose können auftreten.
Andere toxische Wirkungen, wie Demenz, Symptome einer akuten Pankreatitis, Urtikaria, Rhabdomyolyse assoziiert mit einer Niereninsuffizienz sind auch beobachtet worden.

Behandlung
Bei Überdosierungen sollte der Wirkstoff durch eine Magenspülung aus dem Magen entfernt werden.
Danach wird eine wiederholte Gabe von Aktivkohle und die Überwachung der Theophyllin-Plasmakonzentrationen empfohlen.
Kontrolle der Vitalfunktionen, Stabilisierung des arteriellen Blutdruckes und ausreichende Hydrierung des Patienten, Gabe von Sauerstoff (eventuell Intubation).
Konvulsionen können durch parenterale Verabreichung von Diazepam behandelt werden; die Verabreichung von Barbituraten ist kontraindiziert.
Im allgemeinen wird Theophyllin ausreichend schnell vom Patienten metabolisiert. Bei schwerwiegender Intoxikation (Serumspiegel Â≥50 mg/l) oder bei Verdacht auf ungenügende Metabolisierung der Theophyllins, ist eine Hämoperfusion in Betracht zu ziehen.

Sonstige Hinweise

Einfluss auf Diagnosemethoden
Mögliche Interferenz von Theophyllin auf bestimmte Methoden der Harnsäurebestimmung.
Der Absorption von Kaffee, Tee, colahaltigen Getränken, Schokolade oder das Vorhandensein von Acetaminophen, Furosemid, Sulfathiazol, Phenylbutazon, Probenezid oder Theobromin kann mit der Messung der Serumkonzentration von Theophyllin interferieren.

Haltbarkeit
Die Lösung darf nicht gekühlt werden. Sodip-phylline Aquasol bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

48879.

Stand der Information

September 1998.