Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertension
Bei allen Patienten, die mit Eprex behandelt werden, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht und gegebenenfalls behandelt werden.
Eprex sollte bei unbehandeltem, unzureichend behandeltem oder schlecht kontrollierbarem Bluthochdruck nur mit Vorsicht angewendet werden. Eine zusätzliche oder verstärkte antihypertensive Therapie kann notwendig sein. Ist der Blutdruck nicht kontrollierbar, muss die Eprex Behandlung abgebrochen werden.
Während der Behandlung von Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck mit Eprex sind hypertone Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen aufgetreten, welche das unverzügliche Eingreifen eines Arztes und eine intensivmedizinische Versorgung erforderlich machten. Es sollte besonders auf plötzliche stechende migräneartige Kopfschmerzen als mögliches Warnsignal geachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA)
Über Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) wurde nach der Behandlung mit Eprex oder anderen Erythropoetinen berichtet.
Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, denen Eprex subkutan verabreicht wird, sollten regelmässig Kontrollen hinsichtlich eines Wirkverlustes, definiert als ein Nicht- oder vermindertes Ansprechen einer Eprex-Therapie bei Patienten, die zuvor auf eine solche Therapie angesprochen haben, durchgeführt werden. Dieser zeigt sich durch eine anhaltende Verminderung der Hämoglobinwerte trotz Steigerung der Eprex-Dosis.
Bei Patienten mit plötzlichem Wirkverlust von Erythropoetinen, definiert als Verminderung der Hämoglobinwerte (1–2 g/dl pro Monat) mit erhöhtem Bedarf an Transfusionen, sollte der Retikulozytenwert bestimmt und die üblichen Ursachen für ein Nichtansprechen untersucht werden (z.B. Eisen-, Folsäure- und Vitamin B12-Mangel, Aluminiumintoxikation, Infektionen oder Entzündungen, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese). Wenn der Retikulozytenwert erniedrigt ist (<20'000/mm³), die Thrombozyten- und Leukozytenzahlen normal sind, und wenn kein anderer Grund eines Wirkverlustes gefunden wird, sollten die Anti-Erythropoetin-Antikörper bestimmt und eine Untersuchung des Knochenmarks zur Diagnose einer Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) erwogen werden.
Falls eine Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) diagnostiziert wird, sollte Eprex sofort abgesetzt werden. Aufgrund des Risikos von Kreuzreaktionen sollte keine andere Erythropoetin-Therapie begonnen werden. Falls indiziert, können diesen Patienten Blutkonserven transfundiert werden.
Allgemein
Eprex sollte bei Patienten mit Epilepsie, epileptischen Anfällen in der Anamnese oder bei Erkrankungen, die mit einer Prädisposition für epileptische Anfälle assoziiert sind, wie ZNS-Infektionen und Hirnmetastasen, nur mit Vorsicht angewendet werden.
Eprex sollte bei Patienten mit chronischer Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheit von Eprex wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Aufgrund des verminderten Stoffwechsels können Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine erhöhte Erythropoese unter Eprex aufweisen.
Eine erhöhte Inzidenz von thrombovaskulären Ereignissen (TVE) wurde bei Patienten, die mit erythropoese-stimulierenden Produkten behandelt wurden, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dazu gehören venöse und arterielle Thrombosen und Embolien (darunter einige mit tödlichem Ausgang), wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolien, Thrombosen der Netzhaut und Myokardinfarkt. Darüber hinaus wurde über zerebrovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Hirninfarkt, Hirnblutung und transitorische ischämische Attacken) berichtet. Das berichtete Risiko für thrombovaskuläre Ereignisse sollte sorgfältig gegen den Nutzen einer Behandlung mit Epoetinum alfa abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren.
Bei allen Patienten sind die Hämoglobinkonzentrationen engmaschig zu überwachen, da potenziell ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse mit tödlichem Ausgang besteht, wenn Patienten bei Hämoglobinkonzentrationen behandelt werden, die über dem Hämoglobinkonzentrations-Bereich für die Indikation liegen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Epoetin alfa-Therapie bei Patienten mit zugrundeliegenden hämatologischen Erkrankungen (z.B. hämolytische Anämie, Sichelzellanämie, Thalassämie) wurde nicht untersucht.
Während der Eprex-Behandlung kann es innerhalb des Normbereiches zu einem leichten, dosisabhängigen Anstieg der Thrombozytenzahl kommen. Dieser ist bei fortgesetzter Behandlung rückläufig. Zusätzlich wurde auch über eine Thrombozythämie über dem Normbereich berichtet. Es wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der ersten 8 Wochen der Behandlung regelmässig zu überwachen.
Vor Beginn einer Therapie mit Eprex und vor einer Dosiserhöhung ist eine andere Ursache der Anämie abzuklären und zu behandeln, wie z.B. Vit. B12-Mangel, Folsäure-Mangel, Eisenmangel, Infektion oder Entzündung, Blutverlust, Hämolyse und Knochenmarkfibrose jeglicher Genese, Aluminium-Intoxikation. In den meisten Fällen fallen die Serumferritinwerte simultan zum Anstieg des Hämatokrits. Um ein optimales Ansprechen auf Eprex zu sichern, sollte ein ausreichender Eisenspeicher sichergestellt sein und wenn notwendig eine Eisensubstitution erfolgen:
·Für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, deren Serumferritin unter 100 ng/ml liegt, wird eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200-300 mg täglich oral) empfohlen.
·Für Tumorpatienten wird eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200-300 mg täglich oral) empfohlen.
·Patienten, die präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen Eprex erhalten, sollen während der Eprex-Behandlung eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200 mg täglich oral) erhalten. Wenn möglich, sollte die Eisensubstitution bereits vor Behandlungsbeginn mit Eprex initiiert werden, um einen ausreichenden Eisenspeicher vor Behandlungsbeginn mit Eprex sicherzustellen.
·Patienten mit präoperativen Eigenblutspenden sollen mehrere Wochen vor der ersten Eigenblutspende eine Eisensubstitution (elementares Eisen 200 mg täglich oral) erhalten, um einen ausreichenden Eisenspeicher sicherzustellen. Die Eisensubstitution soll während der Behandlung mit Eprex weitergeführt werden.
Unter Epoetin alfa-Behandlung wurden sehr selten erste Anzeichen einer Porphyrie oder eine Verschlimmerung einer bestehenden Porphyrie beobachtet. Bei Patienten mit bekannter Porphyrie sollte Epoetin alfa nur unter Vorsicht angewendet werden.
Bei einer kleinen Anzahl von Patienten wurde unter Behandlung mit Eprex über Blasenbildung und Hautabschälungsreaktionen, einschliesslich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), berichtet. Die Therapie mit Eprex muss unverzüglich beendet werden, wenn eine schwere Hautreaktion, z.B. SJS/TEN, vermutet wird. Ein wichtiges Verdachtsmoment ist die Beteiligung von Schleimhäuten (Mund, Augen, Genitale).
Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz:
Unter Anwendung von Eprex ist das Hämoglobin regelmässig zu bestimmen, bis ein stabiler Wert von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) erreicht ist. Anschliessend ist der Hämoglobinwert periodisch zu kontrollieren.
Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte der Hämoglobinanstieg ungefähr 1 g/dl (0,62 mmol/l) pro Monat betragen und sollte 2 g/dl (1,25 mmol/l) pro Monat nicht überschreiten, um das Risiko einer Zunahme des Bluthochdrucks zu minimieren.
Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobinkonzentrations-Bereich 10-12 g/dl nicht überschritten werden (Empfohlener Hb-Bereich siehe «Dosierung/Anwendung»). Ziel-Hämoglobinwerte von 13 g/dl oder höher können mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Tod, in Verbindung gebracht werden. Eprex-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
Patienten mit chronischem Nierenversagen und unzureichender Hämoglobin-Antwort auf erythropoese-stimulierende Produkte können ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität aufweisen als andere Patienten.
In Einzelfällen wurde über Hyperkaliämie berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollten die Serumelektrolyte überwacht werden. Bei erhöhtem oder steigendem Kaliumwert sollte, zusätzlich zu einer geeigneten Therapie für Hyperkaliämie, eine Unterbrechung der Eprex Therapie bis zur Normalisierung der Kaliumwerte erwogen werden.
Bei Hämodialyse-Patienten sind Shunt-Thrombosen aufgetreten. Insbesondere bei Patienten, die eine Tendenz zu Hypotonie aufwiesen oder bei denen die Arteriovenöse Fistula Komplikationen bereitete (z.B. Stenosen, Aneurismen etc.). Für diese Patienten wird eine frühzeitige Shunt Revision und eine Thrombose-Prophylaxe durch Verabreichung von Acetylsalicylsäure empfohlen.
Aufgrund des Anstiegs des Hämatokrits im Rahmen der Eprex-Behandlung ist häufig eine Erhöhung der Heparin-Dosis während der Dialyse notwendig. Bei nicht optimaler Heparinisierung ist ein Verschluss des Dialysesystems möglich.
Bei einigen Patientinnen mit Niereninsuffizienz setzte die Menstruation nach einer Therapie mit Epoetin alfa wieder ein. Die Möglichkeit einer eventuellen Schwangerschaft sollte diskutiert und die Notwendigkeit einer Kontrazeption beurteilt werden.
Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig ist:
Einige Patienten mit verlängerten Dosierungsintervallen (grösser als einmal wöchentlich) können keine ausreichenden Hämoglobinwerte erreichen und benötigen allenfalls eine Dosiserhöhung von Eprex. Patienten, die bei verlängerten Dosierungsintervallen und nach adäquater Dosisanpassung keine stabile Hämoglobin-Konzentration aufweisen, sollen Eprex mit kürzeren Dosisintervallen erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Hämoglobinwerte sollten regelmässig überwacht werden.
Nach zurzeit vorliegenden Erkenntnissen wird durch die Anämie-Behandlung mit Eprex bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die noch nicht dialysepflichtig ist, das Fortschreiten der Niereninsuffizienz nicht beschleunigt.
Tumorpatienten
Bei Tumorpatienten sollte das Hämoglobin regelmässig bestimmt werden, bis ein stabiler Wert erreicht ist und danach in periodischen Abständen.
Auswirkungen auf das Tumorwachstum
Erythropoese-stimulierende Produkte sind Wachstumsfaktoren, welche in erster Linie die Produktion roter Blutzellen stimulieren. Erythropoetin-Rezeptoren können auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden. Es gibt Bedenken, dass erythropoese-stimulierende Produkte das Tumorwachstum stimulieren könnten.
In kontrollierten klinischen Studien mit Eprex und anderen erythropoese-stimulierenden Produkten konnte Folgendes gezeigt werden:
·verschlechterte lokoregionale Kontrolle bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor unter Radiotherapie, wenn erythropoese-stimulierende Produkte verabreicht wurden, um einen Hämoglobinwert von über 14 g/dl (8,7 mmol/l) zu erreichen.
·verkürzte Gesamt-Überlebenszeit und vermehrte Todesfälle aufgrund der Krankheitsprogression nach 4 Monaten, wenn erythropoese-stimulierende Produkte bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom unter Chemotherapie verabreicht wurden, um einen Zielhämoglobinwert von über 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) zu erreichen.
·ein anderes erythropoese-stimulierendes Arzneimittel (Darbepoetin alfa) erhöhte das Todesrisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung ohne Chemotherapie oder Radiotherapie, wenn es verabreicht wurde, um einen Zielhämoglobinwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen. Erythropoese-stimulierende Produkte sind für die Behandlung dieser Patientenpopulation nicht zugelassen.
Vor dem Einsatz von Epoetin Präparaten bei symptomatisch anämischen Tumor-Patientinnen und –Patienten unter myelosuppressiver Chemotherapie, sollte eine sorgfältige individuelle Evaluierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, unter besonderer Berücksichtigung der Prognose in Absprache mit der Patientin/dem Patienten erfolgen. Bei kurativer Therapie sollen Epoetin-Präparate nicht eingesetzt werden.
Bei Tumorpatienten unter Chemotherapie sollte für die Beurteilung der Therapieeffizienz eine 2–3-wöchige Verzögerung zwischen der Epoetin-Gabe und der Erythropoetin-Antwort berücksichtigt werden (dies gilt insbesondere für Patienten mit einer Gefährdung für eine Transfusion).
Präoperativ zur Vermeidung von Fremdbluttransfusionen
Fremdblutsparende Massnahmen sollten immer bei operativen Eingriffen zur Anwendung kommen.
Bei Patienten, die sich einem elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen, sollte eine angemessene Thromboseprophylaxe erfolgen, da sie wegen des chirurgischen Eingriffes ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vaskuläre Erkrankungen aufweisen, besonders bei einer zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe Venenthrombosen ergriffen werden. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko bei Behandlung mit Eprex für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8,1 mmol/l) für postoperative thrombotische/vaskuläre Erkrankungen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8,1 mmol/l) nicht mit Eprex behandelt werden.
Präoperativ mit Eigenblutspende-Programm
Alle speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die mit einem autologen Blutspendeprogramm assoziiert sind, insbesondere routinemässiger Volumenersatz, sollten berücksichtigt werden.
Zur besonderen Beachtung
Vor der Verabreichung von Eprex an gesunde oder nicht-anämische Personen muss gewarnt werden (Thromboserisiko bei Polyglobulie).
Falls sich eine Hypertonie entwickelt, sollte eine Flüssigkeitsüberlastung ausgeschlossen werden. Eine strikte Behandlung der Hypertonie mit blutdrucksenkenden Präparaten, vorzugsweise mit Vasodilatatoren, ist angebracht, bevor auf «Trockengewicht» reduziert wird, da solches ein weiteres Ansteigen des Hämatokrits und damit der Viskosität bewirken kann.
Bei gegebenen Situationen ist eine Dosisreduktion resp. eine Unterbrechung der Eprex-Therapie oder ein Aderlass vorzunehmen, insbesondere wenn die obere Grenze des Zielhämoglobin-Wertes überschritten wird oder das Hämoglobin um mehr als 2 g/dl/Monat (1,25 mmol/l/Monat) zugenommen hat (siehe auch indikationsspezifische Dosierungsempfehlungen).
Falls trotz energischer antihypertensiver Behandlung eine akute hypertensive Enzephalopathie mit oder ohne Krampfanfälle auftritt, ist die Behandlung mit Eprex abzubrechen. Die Hämoglobin-Konzentration fällt danach wöchentlich um 0,5 g/dl (0,3 mmol/l) ab.
EEG und CT sind hilfreich, um andere Ursachen für Krampfanfälle auszuschliessen.
Erneute Gaben von Eprex sollten nur unter strenger Überwachung von Hämoglobin und Blutdruck gegeben werden, bis das Hämoglobin im Bereich von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) stabilisiert ist.
Die Nadelkappe der Eprex Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk (ein Derivat von Latex), der bei latexempfindlichen Personen allergische Reaktionen auslösen kann.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».