Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Ganciclovir ist ein synthetisches Nucleosid-Analog von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpes-Viren in vitro und in vivo hemmt.
In CMC-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass diese Reaktion in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 bzw. zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.
Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmung der viralen DNS-Synthese durch zwei Mechanismen bedingt:
a) Kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und
b) Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
Antivirale Aktivität
Das Spektrum empfindlicher Viren beim Menschen umfasst das humane Zytomegalievirus (HCMV), die Herpes-Simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr Virus (EBV), das Varicella-Zoster Virus (VZV) und das Hepatitis-B Virus.
Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 µM (0,02 µg/ml) bis 14,32 µM (3,58 µg/ml).
Virusresistenz
Nach chronischer Verabreichung von Ganciclovir oder Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder im viralen Polymerase-Gen (UL54) kommt. Mutationen in UL97 treten früher und häufiger auf als Mutationen in UL54. Viren mit Mutationen im UL97-Gen sind gegen Ganciclovir als Monosubstanz resistent, wobei M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W die am häufigsten beschriebenen Substitutionen in Zusammenhang mit einer Ganciclovirresistenz sind. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, welche bei der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubstitutionen in UL54, die Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir verleihen, befinden sich im Allgemeinen in den Exonukleasedomänen und in Region V, wohingegen Aminosäuresubstitutionen, die Kreuzresistenz gegen Foscarnet verleihen, an unterschiedlicher Stelle auftreten, hauptsächlich jedoch an und zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845).
Therapie der CMV-Retinitis
Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% bzw. 15,3% der Isolate nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
Klinische Wirksamkeit
Therapie der CMV-Retinitis
Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Tabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4.9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm3. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
Tabelle 4: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie WV15376

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis
Bezüglich der Wirksamkeit von Valcyte bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine klinischen Vergleichsdaten vor, da Valcyte sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir (Valcyte) ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene). Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.
Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (180) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 219 (126) Tage.
Obschon keine direkten Vergleichsdaten vorliegen, kann mit Valcyte eine systemische Exposition mit Ganciclovir erreicht werden, die der vergleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von intravenösem Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlung der CMV-Retinitis als wirksam erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass die AUC von Ganciclovir mit der Zeit bis zur Progression einer CMV-Retinitis korreliert.