Pharmakokinetik

Wegen der relativ hohen Toxizität liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei gesunden Probanden vor. Die Angaben stammen daher ausschliesslich von Patienten.
Die systemische Exposition (AUC0-24) nach einmaliger 1-stündiger intravenöser Infusion von 5 mg/kg Ganciclovir bei HIV+/CMV+ Patienten oder bei erwachsenen Aids-Patienten reichte von 18,8 bis 26,0 µg·h/ml. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betrugen in dieser Patientenpopulation 7,59 bis 9,03 µg/ml.
Absorption
Nicht zutreffend
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Im Fliessgleichgewicht lagen die Werte für das Verteilungsvolumen zwischen 0,54 bis 0,87 l/kg. Ganciclovir gelangt in die Gehirnrückenmarksflüssigkeit und diffundiert durch die Plazenta. Die Verteilung in den verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten ist beim Menschen nicht genau bekannt. Autopsien haben gezeigt, dass Ganciclovir sich in den Nieren konzentriert und in geringeren Mengen in Leber, Lunge und Hoden aufgefunden wird. Die Plasmaproteinbindung betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 bis 51 µg/ml 1%-2%.
Metabolismus/Elimination
Ganciclovir wird kaum metabolisiert.
Ganciclovir wird überwiegend unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion renal ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden mehr als 90% der intravenös verabreichten Ganciclovir-Dosis unverändert im Urin innerhalb von 24 Stunden nachgewiesen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion betrug die systemische Clearance 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n=15) bis 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n=6) und die renale Clearance 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n=15) bis 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n=20); dies entspricht 90%-101% der verabreichten Ganciclovir-Dosis. Die Halbwertzeit betrug bei nierengesunden Patienten 2,73 ± 1,29 (n=6) bis 3,98 ± 1,78 Stunden (n=8).
Elimination
Siehe «Metabolismus/Elimination»
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Nierenschädigungen kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.

Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Gesamtkörper-Clearance von Ganciclovir korreliert linear mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden mittlere systemische Clearance-Werte von 2,1, 1,0 bzw. 0,3 ml/min/kg gemessen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit erhöht. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Eliminationshalbwertszeit um das 10-Fache erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Patienten nach Lebertransplantation
Die Pharmakokinetik von Valganciclovir bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n=28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war mit derjenigen vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
Dialysepatienten
Während einer 4-stündigen Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen von Ganciclovir um ungefähr 50% reduziert (siehe «Überdosierung»).
Während einer intermittierenden Hämodialyse lagen die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir zwischen 42 bis 92 ml/min, so dass sich eine intradialytische Halbwertszeit von 3,3 bis 4,5 Stunden ergab. Bei einer Dauerdialyse waren die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir niedriger (4,0 bis 29,6 ml/min), es kam aber im Dosisintervall zu einer höheren Ausscheidung von Ganciclovir. Bei intermittierender Hämodialyse lag der bei einer einzelnen Dialysesitzung entfernte Anteil von Ganciclovir bei 50% bis 63%.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unter Therapie mit Ganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt und es wurden auch keine populationspharmakokinetischen Daten zu solchen Patienten erfasst. Eine eingeschränkte Leberfunktion sollte die Pharmakokinetik von Ganciclovir nicht beeinflussen, da Ganciclovir renal ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»).
Ältere Patienten
Bei Erwachsenen über 65 Jahren wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Ganciclovir durchgeführt. Da Ganciclovir jedoch hauptsächlich renal ausgeschieden wird und da sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten vermutlich zu einer Reduzierung der Gesamtkörper-Clearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Ältere Patienten»).
Neugeborene
Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde bei 27 Neugeborenen im Alter von 2 bis 49 Tagen nach intravenöser Verabreichung von 4 mg/kg (n=14) und 6 mg/kg (n=13) untersucht. Die mittlere Cmax betrug bei der niedrigen und hohen Dosierung 5,5 ± 6 µg/ml beziehungsweise 7,0 ± 1,6 µg/ml. Die Mittelwerte für das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (0,7 l/kg) und die systemische Clearance (3,15 ± 0,47 ml/min/kg bei 4 mg/kg und 3,55 ± 0,35 ml/min/kg bei 6 mg/kg) waren denen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde auch bei 10 Kindern mit normaler Nierenfunktion im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Ganciclovir waren nach intravenöser (5 mg/kg) Einmal- und Mehrfachgabe (alle 12 Stunden) gleich. Die Exposition, bestimmt als mittlere AUC∞ an Tag 1 und 14, betrug 19,4 ± 7,1 beziehungsweise 24,1 ± 14,6 µg × h/ml, die entsprechenden Cmax–Werte betrugen 7,59 ± 3,21 (Tag 1) und 8,31 ± 4,9 µg/ml (Tag 14). Dieser Expositionsbereich ist dem vergleichbar, der bei Erwachsenen beobachtet wurde. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht betrug nach einer Einmaldosis an Tag 1 und am Ende der Verabreichungszeit wiederholter Dosen (Tag 14) 0,68 ± 0,20 l/kg. Die systemische Clearance betrug an den gleichen Tagen in dieser Studie 4,66 ± 1,72 (Tag 1) und 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (Tag 14). Die entsprechenden Mittelwerte für die renale Clearance (0-12 h) betrugen an Tag 1 3,49 ± 2,40 und an Tag 14 3,49 ± 1,19 ml/min/kg. Die entsprechenden Mittelwerte für die Halbwertzeit betrugen 2,49 ± 0,57 (Tag 1) und 2,22 ± 0,76 Stunden (Tag 14). Die Pharmakokinetik von Ganciclovir in dieser Studie entsprach derjenigen bei Neugeborenen und Erwachsenen.