Filmtabletten/Trockensubstanz zur Suspensionsbereitung/Dispergierbare Tabletten

Halbsynthetisches Cephalosporin-Antibiotikum 

Zusammensetzung

Cephoral Filmtabletten

Wirkstoff: Cefiximum anhydricum 400 mg.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Cephoral Trockensubstanz zur Suspensionsbereitung

Wirkstoff: Cefiximum anhydricum 100 mg.

Hilfsstoffe: Saccharum 2,5 g, Aromatica, Conserv.: E 211 (Natriumbenzoat), excipiens ad pulverem corresp. suspensio reconstituta 5 ml.

Hinweis für Diabetiker
5 ml gebrauchsfertige Suspension enthalten 2,5 g Saccharose (42,5 kJoule entsprechen 10 kcal oder 0,25 Brotwerte).

Cephoral 400 DT dispergierbare Tabletten

Wirkstoff: Cefiximum anhydricum 400 mg.

Hilfsstoffe: Saccharinum, Aromatica, Color.: E110 (Gelborange S), excipiens pro compresso.

Eigenschaften/Wirkungen

Cephoral ist ein halbsynthetisches Cephalosporinantibiotikum, wie alle Vertreter seiner Klasse zeigt es bakterizide Wirkung. Der Wirkungsmechanismus von Cephoral beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zell­wand­syn­these.
Für Cefixim gelten bei der mikrobiologischen Testung folgende Grenzwerte: sensibel: MHK 1 Â≤µg/ml, mässig sensibel: MHK <1-4 µg/ml, resistent: MHK Â≥4 µg/ml.
Folgende Erreger sind im allgemeinen cefiximempfindlich (MHK 1 Â≤µg/ml): Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae. Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus sp. (inkl. indolpositive Spezies), Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia sp., Salmonella sp., Shigella sp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus.
Unterschiedliche Empfindlichkeit zeigen Enterobacter sp. und Serratia marcescens.
Aufgrund der hohen Betalactamasestabilität zeigen viele penicillinresistente und einige cephalosporinresistente Erreger Cefixim-Empfindlichkeit.
Folgende Erreger sind im allgemeinen cefiximresistent (MHK 4 Â≥µg/ml): Pseudomonas sp., Enterokokken, Listeria monocytogenes, die meisten Staphylokokken (sowohl koagulasepositive und -negative Stämme sowie methicillinresistente Stämme), Bacteroides fragilis und Clostridia.

Pharmakokinetik

Absorption
Cefixim wird nach oraler Gabe von Einzeldosen zu etwa 30-50% resorbiert. Nach oraler Gabe von 400 mg resultieren 3-4 Std. nach Applikation mittlere maximale Serumspiegel zwischen 2,5 und 4,9 µg/ml. Nach Gabe von 200 mg liegen sie zwischen 1,49 und 3,25 µg/ml.
Bei pädiatrischen Patienten (<12 Jahre) führt eine Dosis von 4 mg/kg KG zu einer Serumkonzentration von 1,8 µg/ml, eine Dosis von 8 mg/kg KG zu einer Serumkonzentration von 3,6 µg/ml.
Eine Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden zeigte, dass die dispergierbaren Tabletten Cephoral 400 DT und Cephoral Filmtabletten bezüglich der Zielgrössen AUC, Cmax und tmax bioäquivalent sind, unabhängig von der Art der Einnahme von Cephoral 400 DT (als Tablette oder nach Dispergieren in Wasser).
Die Einnahme während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption nicht. Cephoral kann sowohl vor als auch zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution
Nach einmaliger intravenöser Applikation von 200 mg Cefixim wurde ein relatives Verteilungsvolumen von 6,7 l ermittelt. Im Steady state betrug es 16,8 l.
Die Serumeiweissbindung von Cefixim liegt bei ca. 65%.
In der Hautblasenflüssigkeit werden höhere Cefixim-Konzentrationen als im Serum gemessen (im Mittel 133% der entsprechenden Serumkonzentration). Das Konzentrationsmaximum wird jedoch mit 6,7 Std. später erreicht als im Serum.
In der Galle werden hohe Konzentrationen erreicht. Bei Patienten vor Cholezystektomie lagen sie 13-17 Std. nach zweitägiger Gabe von 2× 200 mg/Tag im Mittel bei 199,3 µg/ml.

Für folgende weitere Gewebe und Körperflüssigkeiten liegen Konzentrationsbestimmungen vor:

Tonsillen: 5 Std. nach Gabe von 4 mg/kg KG, rechts im Mittel 0,74 µg/g, links im Mittel 0,53 µg/g.

Lungengewebe: 7,8 Std. nach Gabe von 200 mg im Mittel 0,99 µg/g, 8 Std. nach Gabe von 400 mg im Mittel 1,76 µg/g.

Otorrhoe: 2-3 Std. nach Gabe von 100 mg b.i.d. über mehrere Tage >1 µg/ml.

Nebenhöhlenschleimhaut: 2-4 Std. nach Gabe von 200 mg 1,2-1,4 µg/g.

Sputum: nach 100 mg 0,02-0,05 µg/ml.

Liquor: nach Gabe von 8 mg/kg 0,06-0,56 µg/ml.
Cefixim ist plazentagängig. Die Konzentrationen im Nabelschnurblut betrugen  1/6 -½ der mütterlichen Serumkonzentrationen.
In der Muttermilch liessen sich keine Cefixim-Konzentrationen nachweisen.

Metabolismus
Hinweise auf eine Metabolisierung von Cefixim ergaben sich nicht.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei gesunden Erwachsenen 3-4 Std. Entsprechende Werte wurden für Kinder ermittelt.
Innerhalb von 24 Stunden werden nach oraler Gabe von 200-400 mg 10-20% der Substanz unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Dies entspricht jeweils 50-55% der resorbierten Substanzmenge.
Die biliäre Eliminationsrate von Cefixim liegt bei ca. 10%.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ergeben sich erwartungsgemäss längere Eliminationshalbwertszeiten, entsprechend höhere Serumkonzentrationen sowie eine geringere prozentuale renale Ausscheidung. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/Min./1,73 m² verdoppelt sich nach Gabe von 400 mg Cephoral die Eliminationshalbwertszeit auf ca. 7-8 Std. Die mittlere maximale Serumkonzentration betrug 7,53 µg/ml, die 24-Std.-Urin-Recovery lag bei 5,5%.
Durch Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse können keine relevanten Substanzmengen aus dem Körper eliminiert werden.
Patienten mit Leberzirrhose wiesen, bedingt durch ein vergrössertes Verteilungsvolumen mit 6,4 Std., eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit auf. t max  lag im Mittel bei 5,2 Std., gleichzeitig stieg die renale Eliminationsrate an, sie betrug im Durchschnitt 43%. Maximale Serumkonzentration sowie AUC blieben unbeeinflusst.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Cephoral ist zur Behandlung folgender bakterieller Infektionen geeignet, die durch cefiximempfindliche Erreger verursacht werden:
Atemwegsinfektionen, Infektionen im HNO-Bereich, akute und chronische Harnwegsinfektionen, akute unkomplizierte Gonorrhoe.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die übliche Dosis für Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren beträgt täglich 400 mg Cefixim. Die empfohlene Tagesdosis kann wahlweise auf einmal verabreicht werden (1 Filmtablette oder 1 dispergierbare Tablette zu 400 mg oder 20 ml Suspension) oder in 2 Einzeldosen (morgens und abends je ½ Filmtablette oder ½ dispergierbare Tablette zu 400 mg oder 10 ml Suspension) aufgeteilt werden.
Kleinere Kinder erhalten, soweit nicht anders verordnet, täglich 8 mg Cefixim/kg Körpergewicht. Die empfohlene Tagesdosis kann wahlweise auf einmal verabreicht werden oder in 2 Einzeldosen (4 mg Cefixim/kg Körpergewicht morgens und abends) aufgeteilt werden.
Bei Verabreichung der Suspension kann folgende Tabelle zur Orientierung dienen:

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Körpergewicht   Tagesdosierung    Tagesdosierung    
                (1 Einzeldosis)   (2 Einzeldosen)   
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bis 6,0 kg      1× 2,5 ml         2× 1,25 ml        
                (1× ½ Messlöffel) (2× ¼ Messlöffel) 
6,0-12,5 kg     1× 5,0 ml         2× 2,5 ml         
                (1× 1 Messlöffel) (2× ½ Messlöffel) 
12,5-25,0 kg    1× 10 ml          2× 5,0 ml         
                (1× 2 Messlöffel) (2× 1 Messlöffel) 
25,0-37,5 kg    1× 15 ml          2× 7,5 ml         
                (1× 3 Messlöffel) (2× 1½ Messlöffel)
über 37,5 kg    1× 20 ml          2× 10 ml          
und Patienten   (1× 4 Messlöffel) (2× 2 Messlöffel) 
über 12 Jahre                                       
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Zubereitung der Suspension
Die Suspension wird normalerweise vom Apotheker zubereitet. Falls die Suspension nicht zubereitet ist, muss der Trockensubstanz frisches Leitungswasser wie folgt zugegeben werden:
- Die Flasche mit der Trockensubstanz zunächst kräftig schütteln, um die Trockensubstanz aufzulockern.
- Exakt 39 ml bzw. 65 ml Leitungswasser zugeben oder mit Leitungswasser vorsichtig bis zur Markierung auffüllen und kräftig schütteln.
- Kurze Zeit stehen lassen.
- Bei Bedarf nochmals Leitungswasser bis zur Markierung hinzufügen und nochmals kräftig schütteln.
Dies ergibt 60 ml bzw. 100 ml gebrauchsfertige Suspension. Vor jeder Anwendung Flasche kräftig schütteln und kurze Zeit stehen lassen, bis sich der aufgetretene Schaum abgesetzt hat.
Die gebrauchsfertige Suspension ist bei Lagerung unter 25 °C (Zimmertemperatur) 2 Wochen voll wirksam und unverändert im Geschmack.

Hinweis: Cephoral-Trockensubstanz zur Suspensionsbereitung darf nur mit Wasser, jedoch nicht in Milch oder Saft suspendiert werden.
Der Packung liegt ein Messlöffel bei, der eine Verabreichung von 1,25 ml, 2,5 ml sowie 5 ml gestattet.

Anwendung der dispergierbaren Tabletten
Die dispergierbaren Tabletten werden entweder als Ganzes mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen oder vor der Einnahme in reichlich Flüssigkeit dispergiert und dann eingenommen. Die flüssige Zubereitung sollte unmittelbar nach Dispergieren der Tablette eingenommen werden.

Hinweis: Cephoral 400 DT darf nur in Wasser, jedoch nicht Milch oder Saft dispergiert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Sie sollte bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/Min./1,73 m² täglich 1× 200 mg betragen, bei kleineren Kindern entsprechend täglich 1× 4 mg Cephoral/kg Körpergewicht.

Therapiedauer
Bei den üblichen bakteriellen Infekten hängt die Behandlungsdauer von Krankheitsverlauf und Art der Infektion ab. Jedoch soll im Allgemeinen das Medikament nach Abklingen des Fiebers oder offensichtlicher Überwindung der Infektion noch mindestens weitere 48-72 Stunden eingenommen werden. Die übliche Behandlungsdauer mit Cefixim beträgt 5-10 Tage bei Infekten der oberen Atemwege oder unkomplizierten Harnwegsinfekten und 10-14 Tage bei unteren Atemwegsinfekten. Bei Otitis media ist die übliche Behandlungsdauer 10 bis 14 Tage. Eine kürzere Therapie, z.B. 5-7 Tage, ist möglich, aber in kontrollierten klinischen Studien nicht erschöpfend beurteilt worden.
Bei der Behandlung von Infektionen mit β-hämolysierenden Streptokokken ist aus Vorsichtsgründen eine Ausdehnung der Therapie auf mindestens 10 Tage angezeigt, um Spätkomplikationen vorzubeugen (rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis).
Für unkomplizierte Infektionen der unteren Harnwege bei Frauen reicht eine Behandlungsdauer von 1-3 Tagen aus.

Art der Einnahme
Die Filmtabletten sollten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.
Die Einnahme während der Mahlzeiten beeinträchtigt die Resorption nicht. Das Medikament kann sowohl vor als auch zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bei Überempfindlichkeit gegen in Cephoral enthaltenen Substanzen darf Cephoral nicht angewendet werden.
Wegen der Möglichkeit von Kreuzallergien sollte Cephoral bei Patienten mit bekannter Cephalosporinallergie möglichst nicht verabreicht werden. Auch bei Patienten mit bekannter Penicillinallergie kann in seltenen Fällen eine Kreuzallergie auftreten.
Mit besonderer Vorsicht sollte Cephoral bei Personen angewandt werden, die in ihrer Krankengeschichte eine ausgeprägte Disposition zu Allergien (z.B. Urtikaria oder Hautausschlag) aufweisen oder an Asthma litten.
Ausserdem sollte Cephoral-Suspension bei Aspirin- und Additivaintoleranz nicht gegeben werden.

Vorsichtsmassnahmen
Beim Auftreten von allergischen Reaktionen ist Cephoral sofort abzusetzen. Wegen der Möglichkeit allergischer Reaktionen sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben werden.
Bei Langzeitanwendung von Cephoral kann es zu einem Überwuchern von nichtempfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer solchen Überwucherung muss eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die während oder nach der Therapie eine gastrointestinale Erkrankung aufweisen; z.B. eine pseudomembranöse Kolitis. Bei leichten Fällen von antibiotikainduzierter Kolitis genügt häufig ein Absetzen der Medikation. Bei schweren Fällen sollte zusätzlich eine geeignete Therapie (z.B. Vancomycin oral, 4× 250 mg täglich) eingeleitet werden.
Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert! Bei längerfristiger Gabe sind Blutbildkontrollen empfeh­lens­wert.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B.
Cephoral ist placentagängig. Die Konzentrationen im Nabelschnurblut betrugen  1/6 -½ der mütterlichen Serumkonzentrationen.
Experimentelle Tierstudien haben aber keine fruchtschädigende Wirkung erkennen lassen. Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen über die Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Von der Anwendung von Cephoral in der Schwangerschaft wird deshalb vorderhand abgeraten.

Hinweis: Bis zum Vorliegen weiterer klinischer Erfahrungen sollte Cephoral Frühgeborenen, Neugeborenen und stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Gastrointestinaltrakt
Gelegentlich können Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten. Es wurde von einzelnen Fällen pseudomembranöser Kolitis berichtet.

ZNS
Gelegentlich können Kopfschmerzen, Schwindelgefühl und Unruhe auftreten.

Überempfindlichkeitsreaktion
Selten können allergische Reaktionen (z.B. Urtikaria, Pruritus, Hautausschläge) auftreten. Es wurde auch von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Lyell-Syndrom) berichtet. Die Behandlung mit Cephoral sollte dann sofort abgesetzt werden. Beim Auftreten eines anaphylaktischen Schocks muss die übliche Schocktherapie mit Adrenalin, Kortikosteroiden, Antihistaminika und sorgfältiger Patientenüberwachung erfolgen!
Als weitere allergische Reaktionen als Folge einer Sensibilisierung wurden in Einzelfällen Arzneimittelfieber, serumkrankheitsähnliche Reaktionen, hämolytische Anämie sowie interstitielle Nephritis beobachtet.
Das in der Suspension enthaltene Konservierungsmittel Na-Benzoat (E 211) kann Überempfindlichkeitsreaktionen an der Haut und den Atmungsorganen auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria resp. bei sogenannter Aspirin- und Additivaintoleranz.

Renale und hepatische Effekte
Wie bei anderen Cephalosporinen wurden während der Therapie mit Cephoral selten Anstiege der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen beobachtet. In Einzelfällen wurden eine Hepatitis und cholestatische Gelbsucht beobachtet, vereinzelt leichte Anstiege von Serumkreatinin und Blutharnstoff-Stickstoff.

Blutbild
Ebenso kann es in sehr seltenen Fällen auch nach Cephoral zu einer vorübergehenden Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie bzw. einer Eosinophilie kommen. In Einzelfällen traten Blutgerinnungsstörungen auf.

Interaktionen

Bakteriostatika können mit der bakteriziden Wirkung von Cephalosporinen interferieren. Bei der Kombination von Cephoral mit einem Aminoglykosid sollte die Nierenfunktion besonders sorgfältig überwacht werden. Dies gilt besonders für Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion. Hierbei muss gegebenenfalls die Dosierung sowohl von Cephoral als auch von dem Aminoglykosid reduziert werden.
Dies gilt auch für Polymyxin B, Colistin und hochdosierte Schleifendiuretika (wie z.B. Furosemid und Etacrynsäure). Probenecid ist dafür bekannt, dass es die Exkretion der Cephalosporine hemmt und damit ein längeres Vorhandensein hoher Cephalosporinblutspiegel bewirkt.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht beobachtet.

Überdosierung

Intoxikationen im strengen Sinne sind unbekannt.
Bei anaphylaktischen Reaktionen sind die üblichen Sofortmassnahmen, möglichst mit den ersten Anzeichen des Schocks, einzuleiten.

Hämodialyse
Durch Hämodialyse bzw. Peritonealdialyse können keine relevanten Substanzmengen aus dem Körper eliminiert werden.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Bei Harnzuckerbestimmungen kann es zu falsch positiven Reaktionen kommen, wenn Benedicts Reagens, Fehlingsche Lösung oder Clinitest-Tabletten verwendet werden, nicht jedoch bei Einsatz von Clinistix-Teststäbchen oder bei Verwendung des Harnzuckeranalysenpapiers Glukotest.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter angegebenen Verfalldatum verwendet werden.
Die gebrauchsfertige Suspension nach Herstellung nicht länger als 2 Wochen verwenden.
Die flüssige wässrige Zubereitung von Cephoral 400 DT soll nach wenigen Minuten eingenommen werden, auch wenn diese Zubereitung für mindestens 3 Tage chemisch-physikalissch stabil bleibt.
Cephoral Filmtabletten, Cephoral 400 DT dispergierbare Tabletten, Cephoral Trockensubstanz zur Suspensionsbereitung sowie gebrauchsfertige Lösung nicht über 25 °C lagern!

IKS-Nummern

49454, 49483, 55824.

Stand der Information

November 2001.
RL88