ZusammensetzungWirkstoffe
Estradiolum (ut hemihydricum).
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Magnesii stearas, Methylhydroxypropylcellulosum, Macrogolum 6000.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der durch Estrogenmangel bedingten vaginalen Atrophie bei postmenopausalen Frauen.
Bei Frauen über 65 Jahren sind die therapeutischen Erfahrungen begrenzt.
Dosierung/AnwendungVagifem 10 µg Vaginaltabletten werden mit Hilfe des Applikators intravaginal verabreicht.
Initiale Dosis: 1 Vaginaltablette täglich während zwei Wochen.
Erhaltungsdosis: 1 Vaginaltablette zweimal pro Woche.
Mit der Behandlung kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.
Falls eine Dosis vergessen wird, sollte diese sobald als möglich nachgeholt werden. Eine doppelte Dosis sollte aber vermieden werden.
Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Vagifem 10 µg ist eine lokale Estrogentherapie und kann sowohl bei hysterektomierten Frauen als auch bei nicht-hysterektomierten Frauen angewendet werden.
Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Therapie mit Vagifem 10 µg behandelt werden.
Art der Anwendung
Die Blisterpackung wird am Kolbenende geöffnet.
Der Applikator wird so weit in die Vagina eingeführt, bis ein Widerstand spürbar ist (ca. 8-10 cm). Die Vaginaltablette wird dann durch Drücken des Kolbens freigegeben. Anschliessend wird der Applikator aus der Vagina entfernt und entsorgt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patientinnen
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
Vagifem 10 µg wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Aufgrund der geringen systemischen Exposition bei vaginaler Applikation ist jedoch vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
Vagifem 10 µg wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Vagifem 10 µg kontraindiziert.
Kontraindikationen·Bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf Mammakarzinom
·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
·unbehandelte Endometriumhyperplasie
·nicht abgeklärte Genitalblutung
·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
·bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
·bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel)
·akute Lebererkrankungen oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberfunktionstests nicht normalisiert haben
·Porphyrie
·Schwangerschaft/Stillzeit
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiko sollten in jedem Einzelfall mindestens einmal jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, und eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Medizinische Untersuchungen
Jeder HRT sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich der Mammae) vorangehen. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, deren Art und Häufigkeit sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren sollten.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
·plötzliche Seh- oder Hörstörungen
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
·Schwangerschaft
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Hierbei sollte berücksichtigt werden, dass die nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen unter einer systemischen Estrogentherapie erneut auftreten bzw. sich verschlechtern können, insbesondere:
·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
·Leiomyome oder Endometriose
·Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten)
·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
·Hypertonie
·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
·Fettstoffwechselstörungen
·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
·Cholelithiasis
·Asthma
·Epilepsie
·systemischer Lupus erythematodes
·Otosklerose
Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Estrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein niedrig dosiertes, topisch appliziertes Präparat mit nur geringer systemischer Absorption wie Vagifem 10 µg übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung von Vagifem 10 µg beachtet werden.
Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
Das Risiko für das Auftreten einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Karzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist erhöht, wenn über einen längeren Zeitraum Estrogene alleine verabreicht werden. Epidemiologische Studien fanden für die Altersgruppe 50-65 Jahre abhängig von Dauer und Dosis einer Estrogen-Monotherapie eine Erhöhung des absoluten Risikos für ein Endometriumkarzinom um 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierte Fälle pro 1'000 Frauen. Nach Absetzen der Behandlung bleibt das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht.
Während der Behandlung, insbesondere während der Initialphase mit täglicher Anwendung von Vagifem 10 µg, ist eine minimale systemische Resorption möglich. Da der Estradiolspiegel im Plasma aber normalerweise die normalen postmenopausalen Werte nicht übersteigt, wird die Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.
Nicht-hysterektomierte Patientinnen mit abnormalen Blutungen unbekannter Ursache oder mit einer vorausgehenden oralen Estrogen-Monotherapie sind vor Beginn einer Vagifem 10 µg-Therapie sorgfältig zu untersuchen, um ein Endometriumkarzinom oder eine Hyperstimulation des Endometriums auszuschliessen.
In der Regel soll eine Estrogenersatztherapie nicht länger als ein Jahr verschrieben werden, ohne dass eine jährliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung vorgenommen wird. Falls zu irgendeinem Zeitpunkt der Therapie Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten, muss eine Abklärung erfolgen, um eine maligne Entartung des Endometriums auszuschliessen. Dies kann eine Endometriumsbiopsie einschliessen.
Der Patientin sollte geraten werden, Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu kontaktieren, falls Durchbruch- oder Schmierblutungen bei der Behandlung von Vagifem 10 µg auftreten.
Bei Patientinnen mit einer Endometriose in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da eine Estrogen-Monotherapie in persistierenden Endometrioseherden zu präkanzerösen oder malignen Veränderung führen kann.
Brustkrebsrisiko
Eine systemische Östrogentherapie kann das Risiko für Mammakarzinome erhöhen. Aufgrund der vaginalen Verabreichung und der niedrigen Estradioldosis ist ein solches Risiko im Falle von Vagifem 10 µg wenig wahrscheinlich.
Dennoch sollten bei allen Frauen vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt bzw. die Ärztin und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Patientinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.
Ob eine vaginale Anwendung niedrig-dosierter Estrogene bei Patientinnen mit einem vorausgegangenen Mammakarzinom das Rezidivrisiko erhöhen könnte, ist bisher nicht bekannt.
Ovarialkarzinomrisiko
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Estrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung [HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66].
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen durch eine HRT.
Bei Frauen im Alter über 60 Jahren, welche eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT anwendeten, fand sich in der WHI-Studie eine leichte Erhöhung des Risikos für eine koronare Herzkrankheit. Für hysterektomierte Frauen, die eine Estrogen-Monotherapie anwendeten, fand sich hingegen kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko.
Ischämischer Schlaganfall
In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Venöse Thromboembolien
Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.
In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Estrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 [95% CI 0.87-2.47], für eine Lungenembolie bei 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Bei Frauen, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTEs pro 10'000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen in der Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen in der Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführten, traten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60-69 Jahre pro 1'000 Frauen auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt bzw. einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Auch bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer HRT besonders sorgfältig abgewogen werden.
Die Risikofaktoren für eine VTE umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Erkrankungen (insbesondere VTEs in jungen Lebensjahren bei Eltern oder Geschwistern), Rauchen, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m2), maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Andere Vorsichtsmassnahmen
Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen in den ersten Wochen der Behandlung sorgfältig überwacht werden.
Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.
Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Estrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.
Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Estrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergehen kann. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.
Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Vagifem 10 µg-Therapie behandelt werden.
Der intravaginale Applikator kann leichte lokale Verletzungen verursachen, insbesondere bei Frauen mit stark ausgeprägter vaginaler Atrophie.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Latexprodukten (z.B. Kondomen) kann es wegen der enthaltenen Hilfsstoffe (z.B. Stearate) zur Verminderung der Reissfestigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit dieser Produkte kommen.
InteraktionenAufgrund des sehr geringen Estradiol-Gehaltes in Vagifem 10 µg und der lokalen Anwendung sind klinisch relevante Interaktionen unwahrscheinlich.
Die Metabolisierung von Estrogenen kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die eine induzierende Wirkung auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, insbesondere auf Cytochrom P450 haben, beschleunigt werden, was ggf. zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).
Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Die Anwendung von Vagifem 10 µg ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Falls es während der Behandlung mit Vagifem 10 µg zu einer Schwangerschaft kommt oder eine solche vermutet wird, ist die Behandlung sofort abzubrechen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Stillzeit
Vagifem 10 µg sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann. Geringe Wirkstoffmengen können in die Muttermilch übergehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unerwünschte Wirkungen einer HRT auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, sind jedoch nicht bekannt.
Unerwünschte WirkungenIn klinischen Studien wurden mehr als 673 Patientinnen mit Vagifem 10 µg behandelt, davon über 497 Patientinnen über eine Dauer von bis zu 52 Wochen.
Estrogen-bedingte unerwünschte Wirkungen wie Brustspannen, periphere Ödeme und postmenopausale Blutungen wurden unter Vagifem 10 µg sehr selten berichtet (mit vergleichbarer Häufigkeit wie unter Placebo) und traten v.a. zu Beginn der Behandlung auf.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, die in den 3 klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Vagifem 10 µg beobachtet wurden.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Pilzinfektionen der Vagina
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: Mammakarzinom
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktion/Schock)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gewichtszunahme
Nicht bekannt: Flüssigkeitsretention
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Nicht bekannt: Verschlimmerung einer Migräne
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallungen, Blutdruckanstieg
Nicht bekannt: tiefe Venenthrombose
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen
Gelegentlich: Übelkeit
Nicht bekannt: Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag
Nicht bekannt: Pruritus, Urtikaria
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Fluor vaginalis, vaginale Blutungen, andere vaginale Beschwerden
Sehr selten: Spannungsgefühl in der Brust
Nicht bekannt: lokale allergische Reaktionen (wie Erythem oder Hautausschlag), genitaler Pruritus, vulvovaginale Schmerzen / vulvovaginales Brennen; leichtgradiges durch den Applikator verursachtes lokales Trauma
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten: periphere Ödeme
Im Zusammenhang mit einer systemischen Estrogen-Behandlung wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet (zu den schwerwiegenden Risiken einer HRT siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
Endometriumhyperplasie, Libidoveränderungen, Depression, Krampfanfälle, wahrscheinliche Demenz (bei Anwendung einer HRT bei Frauen über 65 Jahren), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Apoplex, Verschlechterung eines Asthmas, Blähungen, Dyspepsie, Erbrechen, Erkrankungen der Gallenblase, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Empfindlichkeit der Brust, Brustschmerzen, Vergrösserung der Brüste, Grössenzunahme von Uterusmyomen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungVagifem 10 µg ist für die intravaginale Anwendung bestimmt. Die Estradioldosis ist sehr niedrig. Eine Überdosierung ist daher sehr unwahrscheinlich. Falls es dennoch dazu kommt, wird die Behandlung symptomatisch durchgeführt.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03CA03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch.
17β-Estradiol induziert und erhält die primären und sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale. Der biologische Effekt von 17β-Estradiol erfolgt über spezifische Estrogenrezeptoren. Der Steroid-Rezeptor-Komplex ist an die DNA der Zelle gebunden und induziert die Synthese spezifischer Proteine.
Zur Reifung des Vaginalepithels werden Estrogene benötigt. Estrogene erhöhen die Zahl der Superfizial- und Intermediärzellen und senken die Zahl der Basalzellen im Vaginalabstrich.
Estrogene halten den vaginalen pH-Wert im Normbereich (4.5), was die physiologische bakterielle Flora verbessert.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit und Sicherheit von Vagifem 10 µg zur Behandlung von Symptomen der postmenopausalen vaginalen Atrophie wurden in einer 12-monatigen, doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an n=309 Patientinnen im Parallelgruppenvergleich untersucht. Nach 12-wöchiger Behandlung verbesserten sich unter Vagifem 10 µg die drei primären Endpunkte gegenüber Studienbeginn signifikant im Vergleich zu Placebo: vaginaler Maturationsindex, Normalisierung des vaginalen pH-Wertes und Linderung der moderaten/schweren urogenitalen Symptome, welche von den Patientinnen als am meisten störend empfunden wurden.
Klinische Sicherheit
Die endometriale Sicherheit von Vagifem 10 µg wurde in der oben angegebenen Studie und einer zweiten offenen multizentrischen Studie evaluiert. Insgesamt wurden bei 386 Frauen Endometriumbiopsien zu Beginn und am Ende einer 52 Wochen dauernden Behandlung durchgeführt. Hyperplasien und/oder Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 0.52% [95% CI 0.06, 1.86%] auf, was nicht auf ein erhöhtes Risiko hindeutet.
PharmakokinetikAbsorption
Nach vaginaler Verabreichung wird Estradiol unter Umgehung des First-Pass-Metabolismus absorbiert. Dabei kommt es nur zu einer geringen systemischen Exposition. Nach einer Einzeldosis von 10 µg Vagifem lag die Cmax bei 23.35 pg/ml, die Cave (0-24 h) bei 9.39 pg/ml und die AUC bei 225.35 pg*h/ml. Die mittlere Estradiol-Plasmakonzentration war zwar jeweils gegenüber den Ausgangswerten erhöht, blieb jedoch über die gesamte 12-wöchige Behandlungsdauer innerhalb des physiologischen postmenopausalen Bereichs. Weder für Estradiol noch für die Metaboliten Estron und Estronsulfat fand sich eine relevante Akkumulation.
Distribution
Die Verteilung von exogenem Estradiol ist vergleichbar jener des endogenen Estradiols. Estrogene werden über den gesamten Körper verteilt und finden sich in den Zielorganen der Sexualhormone im Allgemeinen in höheren Konzentrationen.
Estradiol weist eine Proteinbindung von 98% auf. Die Bindung erfolgt zu 61% an Albumin und zu 37% an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG).
Metabolismus
Exogene Estrogene werden auf dieselbe Weise wie endogene Estrogene metabolisiert. Die metabolische Umwandlung findet hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in seine aktiven Metaboliten Estron umgewandelt, und beides kann in Estriol umgewandelt werden, welches der wichtigste Metabolit im Urin ist. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein nicht unerheblicher Anteil der zirkulierenden Estrogene in Form von Sulfatkonjugaten, insbesondere als Estronsulfat vor, welches als zirkulierendes Reservoir für die Bildung weiterer aktiver Estrogene dient.
Elimination
Die Ausscheidung von Estradiol, Estron und Estriol erfolgt mit dem Urin in Form von Glucuroniden und Sulfaten. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 18 Stunden. Estradiol und seine Metaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit systemischer Exposition von Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitätsrisiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte systemisch verabreichtes Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
Es ist nicht bekannt, wie dies auf eine lokale Therapie übertragbar ist.
Präklinische Untersuchungen im Kaninchen zeigten, dass Vagifem 10 µg lokal gut verträglich ist und keine vaginalen Irritationen hervorruft.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie z.B. biochemische Parameter der Leber, der Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zulassungsnummer49600 (Swissmedic)
PackungenVagifem Vaginaltabletten 10 µg: 24. [B]
ZulassungsinhaberinNovo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domizil Zürich
Stand der InformationDezember 2023
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