Pharmakokinetik

Bopindolol

Absorption
Bopindolol wird nach der Absorption in den pharmakologisch wirksamen Metaboliten umgewandelt. Die Absorptionshalbwertszeit von Bopindolol beträgt gemäss Messung des Plasma-Metabolit-Spiegels ca. 50 min; die maximale Plasma-Metabolit-Konzentration wird in etwa 2 Sunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 60-70%.
Die Einnahme vor dem Essen führt zu einer geringeren interindividuellen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter und ist deshalb zu bevorzugen.

Distribution
60-65% des aktiven Metaboliten ist an Plasmaeiweiss gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 200 l. Über die Passage durch die Blut-Liquor-Schranke, durch die Plazentaschranke und in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Bei Tierversuchen wurden in den meisten Organen niedrigere Konzentrationen als im Plasma gefunden.
Wegen der hohen Rezeptorenaffinität von Bopindolol liegt auch nach dem Absinken der Wirkstoffkonzentration unter die Nachweisgrenze noch eine deutliche Wirkung (z.B. auf die Belastungstachykardie) vor. So wurde 48 Stunden nach Einnahme von 4 mg Bopindolol noch eine Wirkungsquote von 33% auf die Belastungstachykardie gemessen, während zu diesem Zeitpunkt der Plasmaspiegel bereits nicht mehr messbar war. Diese Ergebnisse liessen sich auch nach Erreichen des Steady-state reproduzieren.

Metabolismus
Bopindolol wird rasch und weitgehend metabolisiert.
Der erste und quantitativ bedeutendste Metabolisierungsschritt von Bopindolol ist die Hydrolyse der Ester-Gruppe in der Seitenkette. Das sich daraus ergebende, pharmakologisch wirksame Produkt unterliegt seinerseits später weiteren Stoffwechselvorgängen wie Konjugation und Degradation der Seitenkette, Hydroxylierung des Indolringes mit nachfolgender Konjugation und Oxydation der 2-Methyl-Gruppe.
Ein Polymorphismus vom Debrisoquin-Typ wurde nicht beobachtet.

Elimination
40-60% der verabreichten Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, der grösste Teil davon als aktiver Metabolit. Die Ausscheidung erfolgt in einer Alpha-Phase von etwa 4 Stunden und in einer Beta-Phase von etwa 14 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Pharmakokinetik von Bopindolol und seines aktiven Metaboliten ist bei gestörter Nierenfunktion nicht wesentlich verändert. Mit einer verminderten Elimination des aktiven Metaboliten und entsprechend erhöhten Plasmaspiegeln ist nur bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <20 ml/min) zu rechnen.

Chlortalidon

Absorption
Die Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 50 mg Chlortalidon beträgt etwa 64%. Maximale Blutspiegel werden 8-12 Stunden nach Einnahme erreicht. Im Durchschnitt beträgt der maximale Blutspiegel 1,5 µg/ml (4,4 µmol/l) nach Einnahme von 25 mg und 3,2 µg/ml (9,4 µmol/l) nach Einnahme von 50 mg.

Distribution
Im Bereich bis 100 mg ist die Erhöhung des AUC-Wertes proportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung von 50 mg/d erreicht die Blutkonzentration nach 1-2 Wochen ein Fliessgleichgewicht und beträgt am Ende des 24stündigen Dosierungsintervalls im Durchschnitt 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l).
Im Blut kommt Chlortalidon nur zu einem geringen Teil in freier Form vor, da es in grossem Umfang in Erythrozyten akkumuliert und an Plasmaproteine gebunden wird. Da Chlortalidon in grossem Ausmass und mit hoher Affinität an die Carboanhydrase der Erythrozyten gebunden wird, werden im Fliessgleichgewicht während der Behandlung mit 50 mg/d nur 1,4% der Gesamtmenge an Chlortalidon, die im Vollblut enthalten ist, im Plasma gefunden.
Im Plasma wird Chlortalidon in vitro zu etwa 76% an Proteine, vor allem an Albumin, gebunden.
Chlortalidon passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Wurden Mütter vor und nach der Geburt mit 50 mg Chlortalidon pro Tag behandelt, betrug die Chlortalidonkonzentration im Vollblut des Fötus etwa 15% des im mütterlichen Blut gemessenen Wertes. Im Fruchtwasser und in der Muttermilch liegt die Chlortalidonkonzentration jeweils bei etwa 4% des mütterlichen Blutspiegels.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit wird während der Langzeitbehandlung nicht verändert.
Aus Vollblut und Plasma wird Chlortalidon mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 50 Stunden eliminiert. Der grössere Teil einer resorbierten Menge Chlortalidon wird mit einer mittleren Plasmaclearance von 60 ml/min über die Nieren ausgeschieden. Bei der Elimination spielen demgegenüber die Metabolisierung und die Ausscheidung über Leber und Galle eine geringere Rolle.
Chlortalidon wird innerhalb von 120 Stunden zu etwa 70% im Urin und in den Faeces, hauptsächlich in unveränderter Form, ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Eine Nierenfunktionsstörung scheint die Pharmakokinetik von Chlortalidon nicht zu verändern.
Höchstwahrscheinlich ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit, mit der das Medikament aus dem Blut oder dem Plasma eliminiert wird, seine Affinität zur Carboanhydrase der Erythrozyten.
Trotz gleicher Resorption erfolgt die Elimination von Chlortalidon bei älteren Patienten langsamer als bei jüngeren, gesunden Erwachsenen. Deshalb ist bei Patienten höheren Alters, die mit Chlortalidon behandelt werden, eine sorgfältige ärztliche Überwachung angezeigt.

Pharmakokinetik der Kombination von Bopindolol und Chlortalidon
Die pharmakokinetischen Parameter (tmax, Cpmax, AUC(0-­48)) von Bopindolol bleiben in der Kombination mit Chlortalidon unverändert. tmax und Cpmax von Chlortalidon werden in der Kombination mit Bopindolol etwas erhöht. Dieser Effekt beruht wahrscheinlich auf galenischen Unterschieden gegenüber Monopräparaten und ist praktisch ohne Bedeutung.