AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Saizen 1,33 mg 

Wirkstoff 

Praeparatio cryodessicata: Somatropinum ADNr (rekombinantes humanes Wachstumshormon produziert in einer murinen Zelllinie C127).

Hilfsstoffe: Mannitolum, Natrii phosphates, Natrii chloridum, pro vitro.

Solvens: Natrii chloridi solutio 0,9%.

Saizen 3,33 mg 

Wirkstoff 

Praeparatio cryodessicata: Somatropinum ADNr (rekombinantes humanes Wachstumshormon produziert in einer murinen Zelllinie C127).

Hilfsstoffe: Mannitolum, Natrii phosphates, pro vitro.

Solvens: Natrii chloridum, conserv. alcohol benzylicus 45 mg, Aqua q.s. ad solutionem pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Jede Durchstechflasche enthält 1,33 mg oder 3,33 mg Somatropin.
Jedes Lösungsmittelbehältnis für Saizen 1,33 mg enthält 1 ml Lösungsmittel.
Jedes Lösungsmittelbehältnis für Saizen 3,33 mg enthält 5 ml Lösungsmittel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Saizen ist zur Behandlung folgender Wachstumsstörungen beim Kind indiziert:

Minderwuchs aufgrund einer erwiesenen unzureichenden Sekretion von endogenem 

Wachstumshormon
Dieser Mangel manifestiert sich klinisch in einer signifikant verminderten Wachstumsrate, einer verzögerten Knochenreife sowie einer minimalen oder fehlenden Erhöhung des
Wachstumshormonspiegels nach einer z.B. durch Clonidin oder Insulin induzierten Hypoglykämie.

Minderwuchs bei Patienten mit einer durch Chromosomenanalyse bestätigten Gonadendysgenesie (Turner-Syndrom) 

Wachstumsverzögerung aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz beim präpubertären Kind Bisher sind keine Daten über die Erwachsenenendgrösse verfügbar, die bei Turner-Patientinnen oder bei Wachstumsstörungen bei Kindern infolge chronischer Niereninsuffizienz nach einer Behandlung mit Somatropin erreicht wird.

Kleinwuchs bei Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age)
Kleinwuchs bei Kindern (aktuelle Körpergrösse SDS <-2,5 und elternbezogene Zielgrösse SDS <-1) infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age), deren Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge bezogen auf das Gestationsalter <-2,0 SD betrugen und die bis zum Alter von 4 Jahren oder später diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsgeschwindigkeit <0 SDS im letzten Jahr).
Bei Erwachsenen ist Saizen indiziert zur Behandlung von:

Ausgeprägtem Wachstumshormonmangel mit Beginn im Kindes- oder Erwachsenenalter
Der Mangel muss durch zwei dynamische Tests, wovon einer bevorzugt der GHRH + Arginin Test sein sollte, festgestellt werden. Ist zusätzlich der Ausfall einer weiteren Hypophysenachse nachgewiesen, genügt ein einziger Test.
Die Tests müssen unter adäquater Substitution der anderen Hormondefizite durchgeführt werden.
Bei Patienten mit im Erwachsenenalter aufgetretenem Wachstumshormonmangel muss der Mangel als Folge einer Erkrankung der hypothalamo-hypophysären Achse und zumindest ein weiterer adäquat behandelter Hormonmangel (ausser Prolaktin) vorliegen, bevor eine Substitutionstherapie mit Saizen begonnen wird.
Patienten mit im Kindesalter diagnostiziertem Wachstumshormonmangel sollten erneut getestet werden und der Wachstumshormonmangel muss vor Beginn der Behandlung mit Saizen erneut bestätigt sein.

Dosierung/Anwendung

Eine Somatropin-Behandlung sollte stets von einem Facharzt eingeleitet und durchgeführt werden, der in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Wachstumshormondefiziten vertraut ist. Vor Behandlungsbeginn ist eine klare Diagnosestellung mit einer detaillierten Abklärung der Hypophysenfunktion notwendig.
Eine Durchstechflasche Saizen 1,33 mg ist zur Einmalanwendung vorgesehen.
Eine Durchstechflasche Saizen 3,33 mg ist zur Mehrfachanwendung vorgesehen.
Die Dosierung von Saizen sollte für jeden Patienten anhand seiner Körperoberfläche oder seines Körpergewichts individuell festgelegt werden.
Saizen ist vorzugsweise abends nach folgendem Dosierungsschema zu verabreichen:

Minderwuchs aufgrund unzureichender hGH-Sekretion
0,7-1,0 mg/m² Körperoberfläche oder 0,025-0,035 mg/kg Körpergewicht durch tägliche subkutane oder intramuskuläre Injektion.

Minderwuchs aufgrund eines Turner-Syndroms
1,4 mg/m² Körperoberfläche oder 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht durch tägliche subkutane Injektion.
Bei Turner-Patientinnen ist bisher nicht definiert, in welchem Altersjahr die Behandlung begonnen werden sollte. Insbesondere sind bisher keine Daten verfügbar, die gestatten würden, von einem Behandlungsbeginn im Kleinkindalter eine bessere Wirkung auf die Erwachsenenendgrösse zu erwarten als von einem Behandlungsbeginn in der Vorpubertät.
Die gleichzeitige Verabreichung von nicht-androgenisierenden Steroiden kann bei Patientinnen mit Turner Syndrom zu einer Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit führen.

Minderwuchs aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz
1,4 mg/m² Körperoberfläche oder 0,045-0,050 mg/kg Körpergewicht durch tägliche subkutane Injektion.
Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose der Wachstumsverzögerung begonnen werden.

Kleinwuchs bei Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age)
1-2 mg/m² Körperoberfläche oder 0,035-0,067 mg/kg Körpergewicht durch tägliche subkutane Injektion.

Dauer der Anwendung bei Kindern
Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel mehrere Jahre. Sie hängt von der Entwicklung der Körpergrösse des Patienten und vom therapeutischen Ziel ab. Sobald der Patient eine zufriedenstellende Endgrösse erreicht hat oder nach erfolgtem Epiphysenschluss ist die Behandlung zu beenden.
Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz muss die Behandlung bei einer Nierentransplantation unterbrochen werden.
Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) wird empfohlen, die Behandlung bis zum Erreichen der Endgrösse durchzuführen. Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit <+1 ist. Die Behandlung sollte ebenfalls beendet werden, wenn, bedingt durch den Schluss der Epiphysenfugen, die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter >14 Jahre bei Mädchen oder >16 Jahre bei Jungen ist.

Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter
Zu Beginn der Somatropin-Behandlung beträgt die empfohlene Dosis 0,15-0,3 mg pro Tag durch subkutane Injektion. Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden und ist anhand der klinischen Reaktion, den auftretenden Nebenwirkungen beim Patienten und der Konzentration des Insulin-like Growth Factors 1 (IGF-1) im Serum zu kontrollieren. Dosiserhöhungen können falls erforderlich einmal pro Monat vorgenommen werden. Die benötigte endgültige Wachstumshormondosis ist selten höher als 1,0 mg/Tag.
Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer. Die niedrigste wirksame Dosis sollte verabreicht werden; der Bedarf kann mit zunehmendem Alter oder bei übergewichtigen Patienten sinken.

Dauer der Behandlung bei Erwachsenen
Die Dauer der Behandlung beim Erwachsenen beträgt im allgemeinen mehrere Jahre. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht definiert.
Es wird empfohlen, in jährlichen Abständen fachärztlich zu überprüfen, ob die Behandlung fortgeführt werden soll.

Anwendung
Empfohlen wird eine subkutane Injektion, da diese im Vergleich zur intramuskulären Injektion gleichmässigere und den physiologischen Bedingungen besser entsprechende
Serumkonzentrationen ergibt. Ferner kann sie nach sorgfältiger Anweisung auch durch die Familienangehörigen des Kindes oder durch den Patienten selbst vorgenommen werden. Es gilt zu beachten, dass die langfristige subkutane Verabreichung von Saizen zu einer Lipoatrophie führen kann, wenn die Injektion immer an derselben Stelle erfolgt. Aus diesem Grund sollte die Injektionsstelle variiert werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Somatropin oder einen der Hilfsstoffe gemäss
Zusammensetzung oder gegenüber den Inhaltsstoffen des Lösungsmittels,
Vorliegen eines aktiven Tumors und/oder aktiver intrakranieller Läsionen oder bei Verdacht auf Fortschreiten oder Wiederauftreten einer zugrunde liegenden Intrakranialläsion,
kritisch kranke Patienten mit Komplikationen nach offenen Herz- oder abdominalen Operationen, Vorliegen von Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz,
proliferative oder pre-proliferative diabetische Retinopathien,
Schwangerschaft, Stillzeit.
Da ein Wachstumshormonmangel in seltenen Fällen ein frühes Zeichen für einen Hirntumor sein kann, ist ein solcher Tumor vor dem Behandlungsbeginn auszuschliessen. Alle präexistenten Neoplasien müssen inaktiv und ihre Behandlung abgeschlossen sein, bevor eine Therapie mit Saizen eingeleitet wird.
Saizen ist bei Kindern mit bereits erfolgtem Epiphysenschluss wirkungslos.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Relative Kontraindikationen
Patienten mit Down Syndrom, Bloom Syndrom, Fanconi Anämie sollen nicht mit Saizen behandelt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Während der Behandlung mit Saizen ist periodisch das Knochenalter zu messen. Dies gilt insbesondere für Patienten in der Pubertät sowie für Patienten, die zusätzlich Schilddrüsenhormone erhalten, da bei diesen Patientengruppen die Reifung der Epiphysen sehr schnell vorangehen kann. Im Falle eines Somatropinmangels als Sekundärfolge einer Tumorbehandlung empfiehlt es sich, den Patienten auf mögliche Rezidive hin zu überwachen. Dies obwohl die Tumor-Rezidivrate bei hGH-Substitutionstherapie nach dem heutigen Stand der Wissenschaft nicht erhöht ist. Die Behandlung mit Saizen muss bei Entdecken eines erneuten Tumorschubs eingestellt werden.
Patienten mit einem Wachstumshormonmangel infolge einer intrakraniellen Läsion sollten in regelmässigen Abständen auf ein Fortschreiten oder erneutes Auftreten der Krankheit untersucht werden.
Während der Substitutionstherapie mit Wachstumshormon bei Erwachsenen ist eine
Flüssigkeitsretention zu erwarten.

Hypothyreose
Während der Behandlung mit Saizen können die Thyroidspiegel im Serum infolge erhöhter peripherer Dejodierung von T4 zu T3 sinken. Es kann sich eine Hypothyreose entwickeln, welche bei Nichtbehandlung die Wirkung von Saizen beeinträchtigen kann. Deshalb sind während der Anwendung von Saizen regelmässige Kontrollen der Schilddrüsenfunktion erforderlich. Eine möglicherweise auftretende Hypothyreose während der Therapie mit Wachstumshormon muss mit der Gabe von Schilddrüsenhormon substituiert werden, um einen ausreichenden Behandlungseffekt zu erzielen.

Benigne intrakranielle Hypertonie
Im Falle von schweren oder rezidivierenden Kopfschmerzen sowie bei Sehstörungen, Übelkeit und/ oder Erbrechen wird eine Funduskopie zum Nachweis eines Papillenödems empfohlen. Wird der Verdacht auf ein Papillenödem bestätigt, sollte die Diagnose einer benignen intrakraniellen Hypertonie (oder Pseudotumor cerebri) in Betracht gezogen und gegebenenfalls die Behandlung mit Saizen ausgesetzt werden. Für die Behandlung von Patienten nach intrakranieller Hypertonie gibt es gegenwärtig keine verbindlichen Empfehlungen.
Wird die Wachstumshormonbehandlung wieder aufgenommen, ist eine engmaschige Überwachung auf Symptome einer intrakraniellen Hypertonie erforderlich.

Insulinresistenz
Die Verabreichung von Wachstumshormon hat eine vorübergehende hypoglykämische Phase von etwa 2 Stunden zur Folge. Nach 2 bis 4 Stunden steigt der Blutzuckerspiegel trotz hoher Insulinkonzentrationen.
Somatropin kann eine Insulinresistenz induzieren, die zu Hyperinsulinismus und in seltenen Fällen zu Hyperglykämie führen kann. Um eine Insulinresistenz zu diagnostizieren, empfiehlt sich eine regelmässige Überprüfung des Blutzuckers. Faktoren, die das Risiko erhöhen, während der Behandlung mit Somatropin Diabetes zu entwickeln, sind: Obesitas, familiäre Veranlagung, Behandlung mit Steroiden oder vorbestehende verminderte Glucosetoleranz. Patienten, die einen dieser Faktoren aufweisen, müssen während einer Behandlung mit Saizen engmaschig überwacht werden. Saizen sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus, bzw. bei Patienten mit einer Familienanamnese von Diabetes mellitus, mit Vorsicht angewendet werden. Bei zuckerkranken Patienten kann es erforderlich sein, die Diabetes-Therapie entsprechend anzupassen.

Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens
Bei Patienten mit endokrinen Erkrankungen wie Wachstumshormonmangel oder Hypothyreose, und bei Wachstumsschüben kann eine Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens häufiger vorkommen. Bei Kindern, die mit Wachstumshormon behandelt werden, kann eine derartige Epiphysenlösung durch die zugrunde liegende endokrine Erkrankung oder durch die aufgrund der Behandlung erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit verursacht werden. Ärzte und Eltern sollten darauf achten, dass jedes Kind, bei dem während der Behandlung mit Saizen ein Hinken einsetzt oder das über Hüft- oder Knieschmerzen klagt, entsprechend klinisch untersucht wird.
Patienten mit Minderwuchs aufgrund chronischer Niereninsuffizienz müssen regelmässig auf Progredienz einer renalen Osteodystrophie hin untersucht werden. Bei Kindern mit fortgeschrittener renaler Osteodystrophie konnte eine Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens oder eine avaskuläre Nekrose des Femurkopfes beobachtet werden. Eine Verbindung zur
Wachstumshormontherapie konnte nicht belegt werden. Vor Beginn der Therapie sollte eine Hüftradiographie gemacht werden.
Bei Kindern, die an chronischer Niereninsuffizienz leiden, darf die Behandlung erst nach Absinken der Nierenfunktion auf unter 50% des Normalwertes eingeleitet werden. Zur Bestätigung einer Wachstumsstörung muss das Wachstum vor Behandlungsbeginn ein Jahr lang beobachtet worden sein. Die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz sollte während der
Wachstumshormontherapie wie üblich weitergeführt werden. Erfolgt eine Nierentransplantation ist die Behandlung mit Wachstumshormon zu beenden.
Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.
Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) wird empfohlen, die Insulin-und Blutzuckerspiegel vor Therapiebeginn zu messen und diese Untersuchungen jährlich zu wiederholen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z.B. familiäre Disposition für Diabetes, Adipositas, Anstieg des Body Mass Index, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigrans) sollte ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden. Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) wird empfohlen, den IGF-I-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-I-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, kann das IGF-I/IGFBP-3-Verhältnis bei Überlegungen zur Dosisanpassung berücksichtigt werden.
Die Erfahrungen mit dem Therapiebeginn bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) nahe dem Pubertätsalter sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsalter nicht empfohlen.
Die Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt.
Der Gewinn an Längenwachstum, der durch die Behandlung von Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) mit Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise verloren gehen, falls die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergrösse beendet wird. Patientinnen mit Turner-Syndrom sind in regelmässigen Abständen und besonders beim Auftreten von Knochenschmerzen auf Anzeichen einer Scheuermann-Krankheit zu untersuchen.
Beim Vorliegen einer kompletten oder partiellen Hypophysenvorderlappeninsuffizienz kann eine Substitutionstherapie mit zusätzlichen Hormonen (z.B. Glukokortikoiden) notwendig sein. Um eine Wachstumshemmung zu vermeiden, muss die Dosierung einer solchen Zusatztherapie besonders sorgfältig eingestellt werden.
Das mit Saizen 3,33 mg gelieferte Lösungsmittel enthält Benzylalkohol (als Konservierungsmittel). Da diese Substanz bei Kindern unter 3 Jahren kontraindiziert ist, kann das Lösungsmittel zur Rekonstitution durch eine NaCl-Injektionslösung oder durch steriles Wasser zu Injektionszwecken ersetzt werden. Die so rekonstituierte Lösung muss nach der Herstellung sofort verwendet werden. Es kann auch Saizen 1,33 mg verwendet werden, das mit NaCl-Injektionslösung rekonstituiert wurde. Erfahrungen bei Patienten über 60 Jahre sind begrenzt.
Wachstumshormonmangel (GHD) bei Erwachsenen ist eine lebenslang andauernde Erkrankung und erfordert entsprechende Behandlung.
Erfahrungen zur Langzeitbehandlung von Erwachsenen sind begrenzt.

Interaktionen

Eine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden kann die therapeutische Wirkung von Saizen herabsetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ferner können folgende Substanzen die Wirksamkeit von Somatropin beeinflussen: Gonadotropine, Östrogene, Androgene und Anabolika.
Publizierte in-vitro Daten zeigen, dass Somatropin die Clearance von Substanzen erhöhen kann, die durch das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden. Dazu gehören z.B. Geschlechtshormone, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin. Wenn Somatropin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die über CYP P450 3A4 - abhängige Leberenzyme metabolisiert werden, sollte die klinische Wirksamkeit dieser Arzneimittel überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkung einer Konzentrationserhöhung von Wachstumshormonen auf spezifische Stadien der Embryogenese bzw. des fötalen Wachstums soll das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung mit Saizen ausgeschlossen werden, und die Patientinnen sind über die Methoden einer nicht-hormonalen Kontrazeption zu beraten. Bei einer Schwangerschaft muss die Behandlung unterbrochen werden.
Falls die Behandlung mit Saizen bei Mädchen nach Auftreten der ersten Monatsblutung weitergeführt wird, ist eine nicht-hormonale Kontrazeption zu erwägen.
Es ist nicht bekannt, ob hGH in die Muttermilch übergeht. Aus Vorsichtsgründen ist bei Gabe von Saizen abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Saizen hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Antikörperbildung
Die Entwicklung von Antikörpern gegen Somatropin wurde in einigen Patienten beobachtet; die klinische Signifikanz ist unbekannt. Sie haben sich bis jetzt als Antikörper mit geringer Bindungskapazität erwiesen und wurden - ausgenommen bei Patienten mit Gendeletionen - nicht mit einer Beeinträchtigung des Wachstums in Verbindung gebracht.
In sehr seltenen Fällen, in denen Minderwuchs durch eine Deletion innerhalb des
Wachstumshormon-Genkomplexes bedingt ist, kann die Behandlung mit Wachstumshormon zur Bildung von Antikörpern führen, die das Wachstum beeinträchtigen.
Bei Patienten mit bestätigtem Wachstumshormonmangel, die auf die Behandlung mit Saizen nicht ansprechen, sollte deshalb nach Antikörpern gegen das menschliche Wachstumshormon gesucht und die Schilddrüsenfunktion überprüft werden.
Die Behandlung mit menschlichen Proteinen kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Rötungen und Jucken an der Injektionsstelle) führen.
Ein Defizit an extrazellulärem Volumen ist charakteristisch bei Patienten mit einem Wachstumshormonmangel. Nach Beginn der Behandlung mit Somatropin wird dieses Defizit rasch korrigiert.
Bei Manifestation von Überempfindlichkeit, Intoleranz, Hypothyreose, Hyperglykämie, beim Auftreten von ungeklärtem Hinken oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Glukokortikoiden: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei einer geringen Anzahl von Kindern mit Wachstumshormonmangel sind bestimmte Fälle von Leukämie gemeldet worden, sowohl bei Kindern, die mit Wachstumshormonen behandelt wurden, als auch bei unbehandelten Kindern. Die Frequenz des Auftretens könnte bei Kindern mit Wachstumshormonmangel leicht höher sein.
Ein Kausalzusammenhang mit der Wachstumshormontherapie wurde nicht nachgewiesen. Während einer Substitutionsbehandlung mit Wachstumshormon bei Erwachsenen ist eine Flüssigkeitsretention zu erwarten. Ödeme, Gelenkschwellungen, Arthralgie, Myalgie und Parästhesie können klinische Manifestationen einer Flüssigkeitsretention sein. Diese Symptome sind jedoch normalerweise vorübergehend und dosisabhängig.
Nachstehend werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit gelistet:
Sehr häufig: Â≥1/10; Häufig: >1/100-<1/10; Gelegentlich: >1/1'000-<1/100; Selten: >1/10'000-<1/1'000; Sehr selten: Â≤1/10'000.

Reaktionen an der Applikationsstelle 

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Parästhesien, Rötungen oder Ödeme. Lokale Lipoatrophie, die durch Wechsel der Injektionsstelle vermieden werden kann.

Störungen des Nervensystems 

Häufig bei Erwachsenen/Gelegentlich bei Kindern: Parästhesie, Hypästhesie (nur bei Erwachsenen). Gelegentlich: Idiopathische intrakranielle Hypertonie (benigne intrakranielle Hypertonie).

Endokrine Störungen 

Sehr selten: Hypothyreose.

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) 

Sehr häufig bei Erwachsenen (23,3%)/Gelegentlich bei Kindern: Arthralgie.

Häufig bei Erwachsenen/Gelegentlich bei Kindern: Myalgie, Karpaltunnelsyndrom (nur bei Erwachsenen), Knochenschmerzen (nur bei Erwachsenen), Steifheit.

Sehr selten: Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens (Epiphyseolysis capitis femoris).

Störungen des Blut- und Lymphsystems 

Sehr häufig bei Erwachsenen (bis 15%)/Gelegentlich bei Kindern: Ödeme.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Insulinresistenz kann zu Hyperinsulinismus und in seltenen Fällen zu Hyperglykämie führen. Nebenwirkungen treten vorwiegend in der Anfangsphase der Behandlung auf und klingen entweder spontan oder bei Dosisreduktion wieder ab.
Erwachsene Patienten mit schon im Kindesalter diagnostiziertem Wachstumshormonmangel berichteten weniger häufig über Nebenwirkungen als jene, bei denen der Wachstumshormonmangel erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wurde.
Die unregelmässige intramuskuläre Gabe von Saizen wurde mit dem Auftreten einer Hypoglykämie in Verbindung gebracht.

In derselben therapeutischen Klasse beobachtete Nebenwirkungen
In seltenen Fällen können Krämpfe, eine Verschlimmerung einer präexistenten Psoriasis sowie Störungen des Flüssigkeitshaushaltes auftreten.
Bei anderen Wachstumshormonpräparaten wurde über einige Fälle von Gynäkomastie und vorzeitige Thelarche berichtet.
Es gibt Berichte über Einzelfälle von Schlafapnoe und Sudden Death bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom unter der Behandlung mit Wachstumshormon. Saizen ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Prader-Willi-Syndrom indiziert.

Überdosierung

Bei einem Patienten, der aufgrund eines Wachstumshormonmangels mit einem rekombinanten Wachstumshormon behandelt wurde, wurde über eine chronische Überdosierung berichtet. Der Patient entwickelte eine Akromegalie.
Akute Überdosierung kann zu Hypoglykämie, gefolgt von einer Hyperglykämie führen. Eine Langzeit-Überdosierung kann, entsprechend der bekannten Wirkungen eines chronischen
Wachstumshormonüberschusses, zu Anzeichen und Symptomen von Gigantismus und/oder Akromegalie führen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01A
Das Wachstumshormon Saizen (Somatropin, r-hGH) ist ein Polypeptid mit 191 Aminosäuren, das bezüglich der chemischen Zusammensetzung und der Struktur mit dem endogenen hypophysären humanen Wachstumshormon identisch ist.
Saizen wird durch genetische Rekombination in Mauszellen (murine Zelllinie C 127) synthetisiert, die durch Einfügung des für das humane Wachstumshormon kodierenden Gens verändert wurden.

Pharmakodynamik
Die wichtigste pharmakologische Wirkung der parenteralen Verabreichung von Somatropin ist die über Somatomedine oder IGF (Insulin-like Growth Factor) erfolgende Stimulation der Wachstumsrate. Somatropin ist jedoch weder bei Minderwuchs aufgrund eines Fehlens an Somatomedinen oder deren Rezeptoren noch bei Patienten mit hypophysärem Minderwuchs und erfolgtem Epiphysenschluss wirksam.
Somatropin hat auch Wirkungen auf den Metabolismus der Proteine (anabolisierende Wirkung), der Kohlenhydrate (Veränderung der Glukosetoleranz) und der Lipide (lipolytische Wirkung). Weiterhin verändert Somatropin die Aktivität des Leberzytochroms P450 3A4.

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel mit Beginn im Kindes- oder Erwachsenenalter
Die Auswirkungen von Wachstumshormonmangel beim Erwachsenen werden durch Saizen wie folgt beeinflusst:
Die nachfolgenden Parameter wurden in einer pivotalen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie während 6 Monaten mit 115 Patienten beobachtet.
Zu Beginn der Therapie wurde eine Dosierung von 0,005 mg/kg/Tag subkutan verabreicht. Nach 4 Wochen Behandlung wurde die Dosierung bei guter Verträglichkeit um 0,01 mg/kg/Tag erhöht.

Primärer Endpunkt 

Veränderung der fettfreien Masse (gemessen mittels DEXA, dual energy X-ray absorptiometry): statistisch signifikante Zunahme um durchschnittlich 2,23 kg.
Männer zeigen eine stärkere Zunahme als Frauen.

Sekundäre Endpunkte 

Veränderung der Gesamtfettmasse (gemessen mittels DEXA): durchschnittliche Reduktion um 2,3 kg in der r-hGH Gruppe vs. 0,47 kg in der Placebo Gruppe (statistisch signifikant). Herzfunktion: Die zweidimensionale Echokardiografie zeigt eine durchschnittliche Zunahme der prozentualen Ausstossfraktion um 5,05% in der r-hGH Gruppe vs. 3,01% in der Placebo Gruppe und eine durchschnittliche Abnahme des linksventrikulären end-systolischen Volumens um 4,29 ml in der r-hGH Gruppe vs. 1,14 ml in der Placebo Gruppe.

Lebensqualität: Die Resultate des «Nottingham Health Profile» Fragebogens (Mobilität, Schlaf, Energie, Schmerzen, soziale Isolation) zeigen abgesehen von einer statistisch signifikanten Verbesserung (um 11% in der r-hGH Gruppe) im Bereich «emotionale Reaktionen» (p= 0,017) keine Verbesserung.

Physische Leistung: bleibt unverändert (gemessen am Sauerstoffverbrauch auf dem Laufband). Knochendichte: bleibt unverändert.

Klinische Wirksamkeit bei Kleinwuchs bei Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age)
In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie mit 101 Patienten, führte eine dreijährige Behandlung präpubertärer kleinwüchsiger SGA (Small for Gestational Age) geborener Kinder mit einer Dosis von 0,067 mg/kg/Tag zu einer durchschnittlichen Zunahme der Körpergrösse um +1,8 Grössen-SDS (mit Grössen-SDS als wichtigstem Auswertungskriterium).
Bei den 17 Patienten, die ihre Endgrösse erreicht und keine zusätzliche Behandlung erhalten haben, ging ein Teil der Wirksamkeit der Behandlung verloren, aber bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse konnte eine signifikante Zunahme der Endkörpergrösse um +0,7 Grössen-SDS beibehalten werden (p <0,01 im Vergleich zur Ausgangskörpergrösse).
Bei den 13 Patienten, die nach einer Beobachtungsperiode von unterschiedlicher Dauer einen zweiten Behandlungszyklus erhielten, wurde nach einer mittleren kumulativen Therapiedauer von 6,1 Jahren eine Gesamtzunahme um +1,3 Grössen-SDS bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse verzeichnet (p= 0,001 im Vergleich zur Ausgangskörpergrösse). Der Unterschied der Grössenzunahme bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse zwischen den Patienten, die 3 Jahre behandelt wurden und den Patienten, die eine zusätzliche Behandlung erhielten, ist statistisch signifikant (p <0,05).
Eine klinische Studie, in der zwei intermittierende Therapieschemata an 58 Patienten untersucht wurden, die einer kumulierten Dosis von 0,033 mg/kg/Tag über vier Jahre entsprach, zeigte eine ähnliche Beschleunigung des Wachstums und eine vergleichbare signifikante Grössenzunahme von +1,55 Grössen-SDS und +1,43 Grössen-SDS bei Studienende (p <0,0001 für die beiden Therapieschemata).
Langzeit-Sicherheitsdaten sind noch begrenzt.

Pharmakokinetik

Nach Gabe einer Einzeldosis r-hGH an gesunde Probanden wird der maximale Plasmaspiegel (tmax) 3 Stunden nach intramuskulärer und 4-6 Stunden nach subkutaner Injektion erreicht.
Die Flächen unter den Kurven (AUC) sind für beide Verabreichungsarten vergleichbar. Die Werte von t max stimmen mit den in der Literatur publizierten Werten für natürliches Wachstumshormon gut überein.
Die Pharmakokinetik von Saizen ist bis zu einer Dosis von 8 I.E. (2,67 mg) linear. Bei höheren Dosen (60 IE/20 mg) kann eine bestimmte Abweichung von dieser Linearität nicht ausgeschlossen werden. Diese ist jedoch ohne klinische Bedeutung.
Nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden beträgt das Verteilungsvolumen im steady state rund 7 l, die Gesamtclearance rund 15 l/h. Die renale Clearance ist unbedeutend. Die Eliminationshalbwertszeit von Saizen beträgt 20 bis 35 Minuten.
Nach subkutaner oder intramuskulärer Injektion von Saizen ist die scheinbare terminale Halbwertszeit bedeutend länger, nämlich rund 2-4 Stunden. Dies ist auf eine Beschränkung der Resorptionsgeschwindigkeit zurückzuführen.
Die maximalen Serumspiegel des Wachstumshormons werden nach ca. 4 Stunden erreicht. Die Konzentrationen kehren innerhalb von 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Dies lässt darauf schliessen, dass bei wiederholter Verabreichung keine Kumulation des Wachstumshormons erfolgt. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei beiden Verabreichungsarten bei 70 bis 90%. Die Metabolisierung von exogenem humanem Wachstumshormon ist mit derjenigen des endogenen Hormons identisch. Wie dieses wird es durch Proteasen inaktiviert, in der Leber und den Nieren metabolisiert und ist im Urin nicht nachweisbar.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit chronischer Leber- oder Niereninsuffizienz ist die Somatropin-Clearance reduziert.

Präklinische Daten

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität und Genotoxizität weisen nicht auf ein spezielles Risiko für den Menschen hin.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Bisher sind keine Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Durch die Behandlung mit Saizen kann es zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von anorganischem Phosphor, alkalischer Phosphatase und IGF-1 kommen.

Haltbarkeit
2 Jahre.
Die rekonstituierte Lösung von Saizen 1,33 mg ist bei Aufbewahrung 2-8 °C (im Kühlschrank) 3 Tage haltbar. Es wird jedoch empfohlen, sie innerhalb 24 Stunden zu verwenden.
Die Lösung von Saizen 3,33 mg ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank 2 Wochen haltbar.

Besondere Lagerungshinweise
Bei 2-8 °C (im Kühlschrank) aufbewahren. Nicht einfrieren.
Saizen darf nur bis zu dem auf der Packung mit (EXP) bezeichneten Datum verwendet werden. Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung 

Zubereitung der Injektionslösung
Saizen wird durch Auflösen der in der Stechampulle enthaltenen Trockensubstanz mit mindestens 0,5 ml Lösungsmittel hergestellt.
Da Benzylalkohol bei einigen Patienten mit gewissen toxischen Erscheinungen in Zusammenhang gebracht wurde, verwendet man bei diesen Patienten Saizen 1,33 mg, welches mit physiologischer Kochsalzlösung rekonstituiert wurde.
Das Auflösen soll unter leichten Drehbewegungen vollzogen werden. Jegliches Schütteln ist zu vermeiden, um einer Trübung vorzubeugen.
Nur klare und partikelfreie Lösungen sollen zur Injektion verwendet werden.

Zulassungsvermerk

49744 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Serono Pharma Schweiz, 6305 Zug.

Stand der Information

Oktober 2005.