AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ramipril.

Hilfsstoffe
Kapseln Triatec 1,25, Excip. pro caps.
Kapseln Triatec 2,5, Color.: E 127, Excip. pro caps.
Kapseln Triatec 5, Color.: E 127, E 131, Excip. pro caps.
Tabletten Triatec 1,25, Excip. pro compr.
Tabletten Triatec 2,5, Excip. pro compr.
Tabletten Triatec 5, Excip. pro compr.
Tabletten Triatec 10, Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln Triatec 1,25: 1,25 mg Ramipril.
Kapseln Triatec 2,5: 2,5 mg Ramipril.
Kapseln Triatec 5: 5 mg Ramipril.
Tabletten Triatec 1,25: 1,25 mg Ramipril.
Teilbare Tabletten Triatec 2,5: 2,5 mg Ramipril.
Teilbare Tabletten Triatec 5: 5 mg Ramipril.
Teilbare Tabletten Triatec 10: 10 mg Ramipril.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie.
Langzeitprophylaxe nach Myokardinfarkt bei Patienten mit klinisch manifester Herzinsuffizienz.
Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz zur Unterstützung einer Behandlung mit Diuretika mit oder ohne Herzglykoside.
Verminderung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2.
Glomeruläre Nephropathie mit Proteinurie von über 3 g/Tag.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung orientiert sich am erwünschten Effekt und individueller Verträglichkeit.

Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten, die nicht mit Diuretika vorbehandelt sind, 2,5 mg Ramipril 1× täglich. Eine Erhöhung der Dosis auf 5 mg bzw. auf 10 mg Ramipril 1× täglich kann in Abständen von 2–3 Wochen in Abhängigkeit vom therapeutischen Erfolg vorgenommen werden. Übliche Erhaltungsdosis sind 2,5 mg bis 5 mg Ramipril täglich.
Falls der therapeutische Erfolg nach einer Behandlung mit 10 mg (höchst zulässige Tagesdosis) ungenügend ist, wird eine Kombination mit einem anderen Antihypertensivum, z.B. einem Diuretikum oder Kalziumantagonisten, empfohlen.

Herzinsuffizienz
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis gesteigert werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 1 bis 2 Wochen zu verdoppeln. Ist eine Tagesdosis von 2,5 mg Ramipril oder mehr erforderlich, so kann diese auf einmal eingenommen oder auf zwei Gaben verteilt werden.
Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 10 mg Ramipril.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, kann gelegentlich nach der Initialdosis von Ramipril eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das Diuretikum sollte deshalb, falls möglich, 2–3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden. Falls das Diuretikum nicht vorher abgesetzt werden kann, sollte die Initialdosis von Ramipril 1,25 mg betragen. Über die Möglichkeit und Dauer einer solchen Therapiepause oder Dosisreduktion entscheidet im Einzelfall der Arzt.

Post-Myokardinfarkt
Ab 3. Tag nach Infarkt beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg Ramipril täglich, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von 2,5 mg morgens und abends. Bei Unverträglichkeit wird eine Anfangsdosierung von 1,25 mg Ramipril zweimal täglich für zwei Tage empfohlen. In beiden Fällen sollte die Dosierung in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erhöht werden. Eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril täglich ist zu erwägen bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind. Für die Erhaltungsdosierung wird eine zweimalige Gabe von 5 mg Ramipril empfohlen. Eine Verdoppelung der Dosierung sollte nach Intervallen von 1–3 Tagen erfolgen. Zu einem späteren Zeitpunkt kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden. Die Maximaldosis beträgt 10 mg Ramipril täglich. Zur Behandlung der schweren Herzinsuffizienz (NYHA IV) unmittelbar nach dem Myokardinfarkt besteht noch zuwenig Erfahrung. Sollten diese Patienten dennoch behandelt werden, so wird empfohlen, mit der kleinst möglichen Tagesdosierung von 1,25 mg Ramipril zu beginnen. Die Dosierung darf dann nur mit äusserster Vorsicht erhöht werden.

Prävention bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus Typ 2
In Kombination mit Betablockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Lipidsenkern und Acetylsalicylsäure senkt Ramipril die Häufigkeit eines Myokardinfarktes, Schlaganfalls oder kardiovaskulärem Tod:
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 2,5 mg Ramipril täglich. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit ist die Dosierung stufenweise zu erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis nach einer Woche Behandlung und dann nach weiteren drei Behandlungswochen zu verdoppeln, bis zu 10 mg täglich (1 Tablette Triatec 10 mg).
Hinweis: Dosierungsempfehlungen für die unten stehenden Risikogruppen sind identisch wie diese in Verbindung mit den anderen Indikationen, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»:
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion;
Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel;
Patienten mit schwerer Hypertonie;
Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde;
Patienten mit Diuretika Vorbehandlung.

Nephropathie
Die empfohlene Anfangsdosierung von Triatec beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit sollte die Dosis erhöht werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 2 bis 3 Wochen zu verdoppeln. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, sollte das Diuretikum 2 bis 3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden oder zumindest die Dosis des Diuretikums verringert werden.
Patienten mit gleichzeitiger Leberinsuffizienz, siehe «Spezielle Dosierungsanweisung».

Spezielle Dosierungsanweisung
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 20 bis 50 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) beträgt die Anfangsdosierung 1,25 mg Ramipril täglich. Die höchst zulässige Tagesdosis beträgt in diesen Fällen 5 mg.
Ist es nicht möglich, die Kreatinin-Clearance zu messen, so kann sie auf Grundlage des Serum-Kreatinin nach der folgenden Formel (Cockcroft-Formel) errechnet werden:
Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min.) = KG (kg) × (140 – Alter [J]): 72 × Serum-Kreatinin (mg/dl).
Frauen: Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85.
Bei der Behandlung der Hypertonie oder nach Myokardinfarkt ist eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril zu erwägen bei: Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel. Patienten mit schwerer Hypertonie. Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde (z.B. bei relevanten Stenosen der hirnzuführenden Gefässe oder der Koronargefässe).
Bei älteren Patienten muss die Dosierung von Ramipril entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Die Nierenfunktion muss vor einer Behandlung mit Triatec abgeklärt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Bildung von Ramiprilat verzögert sein, wodurch es zu erhöhten Ramipril-Plasmaspiegeln kommt. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein. Die Wirkung auf Triatec kann erhöht oder erniedrigt sein. Daher darf die Behandlung bei diesen Patienten nur unter strenger ärztlicher Überwachung eingeleitet werden.
Maximale zulässige Tagesdosis: 2,5 mg.

Therapiedauer
Zumeist eine Langzeittherapie: die Dauer der Therapie bestimmt im Einzelfall der Arzt.

Korrekte Art der Einnahme
Triatec Kapseln und Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit, etwa einem Glas Wasser vor, während oder nach dem Essen einzunehmen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere ACE-Hemmer oder einen Hilfsstoff sowie bei Patienten mit hereditärem oder idiopatischem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte.
Hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere) und bei hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten.
Bei Kindern, bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <20 ml/min.) und Dialysepatienten liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
Eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux Membranen (z.B. Polyacrilnitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung mit Ramipril erfordert regelmässige ärztliche Kontrolle.

Hyperstimuliertes Renin-Angiotensin System
Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine Blutdrucküberwachung solange begleitet werden bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
Eine Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden (bei Patienten mit Herzinsuffizienz muss dies allerdings gegenüber der Gefahr einer Volumenüberlastung abgewogen werden). Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Ramipril nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermässigen Blutdruckabfalles und einer Verschlechterung der Nierenfunktion getroffen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:
Patienten mit schwerer, insbesondere aber maligner Hypertonie;
Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen oder entwickeln könnten;
Patienten mit vorbestehender Diuretika-Therapie;
Patienten mit Herzinsuffizienz (insbesondere einer schweren) und besonders dann, wenn diese noch zusätzlich mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt sind;
Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose).
Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose. Ein Abbruch der Diuretikabehandlung kann erforderlich werden.
Patienten mit Lebererkrankungen; siehe weiter unten.

Patienten mit einem erhöhten Risiko eines ausgeprägten Blutdruckabfalls
Eine besonders sorgfältige Überwachung zu Beginn der Behandlung ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder cerebrovaskulären Stenosen).
Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss im allgemeinen: nach erstmaliger Gabe von Ramipril; nach jeder ersten erhöhten Dosis; nach erstmaliger zusätzlicher Gabe eines Diuretikums sowie bei Erhöhung der Dosis eines zusätzlichen Diuretikums der Blutdruck so lange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
Bei schwerer begleitender Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie sollte der Therapiebeginn sowie jede Dosisanpassung stationär erfolgen.
Ein zu starker Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere Massnahmen erfordern.

Patienten mit Nierenerkrankungen
Besonders in den Anfangswochen der Behandlung sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. mit hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder bei hämodynamisch relevanter einseitiger Nierenarterienstenose), vorbestehender Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten ist eine besonders sorgfältige Überwachung im Hinblick auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion erforderlich. Weiterhin besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz ein Risiko zur Hyperkaliämie.

Patienten mit Lebererkrankungen
Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann die Wirkung von Triatec entweder erhöht oder erniedrigt sein. Zusätzlich kann bei vorliegender schwerer Leberzirrhose mit Ödeme und/oder Aszites das Renin-Angiotensin System signifikant aktiviert sein. Deshalb ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt.

Laborwerte
Es werden regelmässige Kontrollen des Serums-Kaliums empfohlen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (z.B. Spironolacton) engmaschige Kontrollen erforderlich.
Bei gleichzeitiger Diuretikabehandlung sind regelmässige Kontrollen des Serum-Natriums notwendig.
Da bei älteren Patienten ebenfalls eine verminderte Nierenfunktion vorliegen kann, sollte die Ramiprilbehandlung der Nierenfunktion angepasst werden.

Chirurgie/Anästhesie
Im Zusammenhang mit einer Anästhesie (Vollnarkose oder Regionalanästhesie) oder Blut- oder Volumenverlusten (z.B. während eines operativen Eingriffs) muss bei der Beurteilung und Behandlung von hypotensiven Reaktionen und Hypovolämie berücksichtigt werden, dass infolge der ACE-Hemmung Angiotensin II-Bildung und Aldosteronausschüttung reduziert sind. Als vorbeugende und Gegenmassnahme kommt z.B. eine Erhöhung des Plasmavolumens in Betracht.
Kaliumzusätze und kaliumsparende Diuretika: siehe «Interaktionen».

Leukopenie/Thrombozytopenie
Die Leukozyten sollten kontrolliert werden. Zu Beginn sowie bei den im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen werden häufigere Kontrollen empfohlen. Treten Leukopenie- (z.B. Fieber, Lymphknotenschwellungen oder Tonsilitis) oder Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung (Petechien, Purpura, oder schwer stillbares Zahnfleischbluten) auf, so ist Ramipril abzusetzen.

Angioödem
Ein Angioödem (siehe «Unerwünschte Wirkungen») kann lebensbedrohlich werden und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann das Gesicht, die Zunge, die Lippe, den Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.
Auch intestinale Angioödeme sind unter ACE-Hemmern beobachtet worden.

Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera Desensibilisierung
In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung mit Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktoiden Reaktionen kommen.

Hypoglykämie bei Diabetikern
Siehe «Interaktionen».

Interaktionen

Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe «Kontraindikationen»).
Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsalze: Gefahr einer Hyperkaliämie. Gleichzeitige Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika oder Kaliumsalzen erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.

Kombination unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Aufmerksamkeit
Die Kombination von Ramipril mit Diuretika oder anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung potenzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril vermindern.
Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Triatec beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle wird empfohlen.
Wie bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika einnehmen (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), vermindert werden. Zudem kann eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung und zu einer Zunahme des Serumkaliums führen.
Wie bei anderen Medikamenten, die Natrium ausschwemmen, kann sich die Ausscheidung von Lithium reduzieren und so zu erhöhtem Lithiumspiegel und erhöhter Lithiumtoxizität führen. Deshalb sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen.
Heparin verstärkt das Risiko einer Hyperkaliämie.
Bei Patienten, die Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere blutbildverändernde Substanzen einnehmen, können Blutbildveränderungen auftreten.
Mit Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) besteht die Möglichkeit einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensititivät des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
Ramipril kann die Wirkung von Alkohol verstärken.
Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Triatec soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Eine Einnahme von Triatec im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Feten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril ist daher eine Schwangerschaft auszuschliessen. Eine Schwangerschaft muss vermieden werden, wenn auf die ACE-Hemmer-Therapie nicht verzichtet werden kann.
Ist eine Schwangerschaft beabsichtigt, so muss die Behandlung der Hypertonie mit ACE-Hemmern beendet, d.h. durch eine andere Behandlungsform ersetzt werden.
Stillzeit: In Tieren wird Ramipril in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt ob Ramipril in die Muttermilch von stillenden Frauen ausgeschieden wird. Triatec darf deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Selten geringgradige bis schwere Abnahme der Zahl der Erythrozyten und des Hämoglobingehaltes, – in Einzelfällen auch durch eine hämolytische Anämie – der Thrombozyten und der Leukozyten (auch in Form einer Neutropenie), Agranulozytose, Panzytopenie und Knochenmarksdepression. Mit solchen, in manchen Fällen lebensbedrohlichen Störungen des Blutbildes ist eher zu rechnen bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion, bei Nierentransplantation, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes, Sklerodermie) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Medikamenten behandelt werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Selten wurde eine Eosinophilie beobachtet.

Immunsystem
Selten wurde über anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen berichtet.
Unter Wirkung von ACE-Hemmern können anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen eher auftreten und schwerer verlaufen. Dies muss bei einer Desensibilisierungsbehandlung bedacht werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Angioödem
In seltenen Fällen kann während der Therapie mit ACE-Hemmern – auch mit Ramipril – ein Angioödem auftreten. Bei Schwellungen im Bereich der äusseren Extremitäten, des Gesichtes (z.B. Augenlider, Lippen), der Zunge oder im Bereich des Rachens oder Kehlkopfes (Schluckbeschwerden oder Atembehinderung) muss Ramipril sofort abgesetzt (ein Angioödem ist lebensbedrohlich; auch jede weitere Therapie mit einem anderen ACE-Hemmer verbietet sich in solchen Fällen) und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Zu erwägen sind neben adäquater Überwachung und allgemein, die Vitalfunktion sichernden Massnahmen unter anderem:
sofortige langsame i.v. Gabe von 0,1 mg Epinephrin bzw. s.c. Gabe von 0,3–0,5 mg Epinephrin. (Dosierung für Erwachsene, Verdünnungsanweisung beachten!).
Im Anschluss an die i.v. Gabe von Epinephrin, Verabreichung eines Glukokortikoids.
Zusätzlich i.v. Gabe von Antihistaminika.
Bei Patienten mit CInaktivator-Mangel ist grundsätzlich die Gabe von C-Inaktivator indiziert, im Rahmen einer Notfallbehandlung können auch die o.g. Sofortmassnahmen vorgenommen werden.
Auch geringgradige nicht angioneurotische Oedeme, z.B. im Bereich der Sprunggelenke, sind möglich.
Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer ACE-Hemmer-Therapie in ihrer Anamnese aufweisen, könnten einem höherem Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem ausgelöst würde. ACE-Hemmer rufen bei der schwarzen Bevölkerung häufiger angioneurotische Ödeme aus, als bei der weissen Bevölkerung.

Nervensystem
Als Folge der Blutdrucksenkung können gelegentlich Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwäche und selten Nervosität, Tremor Angstgefühl, Benommenheit, Somnolenz, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, depressive Verstimmung, Schlafstörungen und Unruhe auftreten. Selten wurde eine Parästhesie, Geruchsstörungen, Geschmacksveränderungen (z.B. metallischer Geschmack) oder -verminderung bis hin zum Geschmacksverlust beobachtet.

Augenleiden
Gelegentlich können durch den Blutdruckabfall Sehstörungen auftreten. Gelegentlich Bindehautreizung.

Gehörstörungen
Gelegentlich können durch den Blutdruckabfall Hörstörungen (Tinnitus) auftreten.

Herz
Als Folge eines übermässigen Blutdruckabfalls können gelegentlich unter anderem Tachykardie, Herzklopfen und Herzrhythmusstörungen auftreten.

Gefässe
Als Folge der Vasodilatation bzw. als Folge der Senkung des erhöhten Blutdrucks auf das gewünschte Niveau können, insbesondere zu Beginn der Behandlung, gelegentlich Symptome wie Leeregefühl im Kopf, – u.U. mit Konzentrationsstörungen – sowie eine Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens, orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, periphere Oedeme, Müdigkeit, Schwäche und Schwindel auftreten. Es kann dann auch zur Synkope kommen.
Ein unerwünscht starker Blutdruckabfall kann insbesondere nach der 1. Gabe von Ramipril oder eines zusätzlichen Diuretikums sowie bei Dosiserhöhung von Ramipril bzw. des Diuretikums erfolgen.
Zu einem starken Blutdruckabfall u.U. bis hin zum Schock kann es eher bei Patienten mit schwerer, insbesondere maligner Hypertonie, bei Patienten mit Herzinsuffizienz (insbesondere einer schweren) und besonders dann, wenn diese noch zusätzlich mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt sind, bei vorbestehender Diuretika-Therapie oder bei Flüssigkeits- oder Salzmangel infolge unzureichender Flüssigkeits- oder Salzzufuhr oder z.B. infolge Durchfalls, Erbrechens oder bei zu starkem Schwitzen, wenn Salz und Flüssigkeit nicht ausreichend ersetzt werden sowie bei hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose kommen.
Durchblutungsstörungen infolge Gefässstenosen können sich verschlechtern.
Vor allem bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder hämodynamisch relevanten Stenosen der Hirngefässe und insbesondere als eine Folge eines zu starken Blutdruckabfalles kann es zu einer lebensbedrohlichen myokardialen Ischämie (z.B. Angina pectoris und Herzinfarkt) bzw. zerebralen Ischämie (TIA, Apoplex) kommen.
Nach Wiedererreichen eines ausreichenden Blutdruckes kann die Behandlung mit Ramipril im allgemeinen fortgesetzt werden.
Sellten kommt es zu einer Auslösung oder Verstärkung einer Raynaud Symptomatik. Sehr selten Vaskulitis

Atmungsorgane
Möglicherweise infolge der ACE-Hemmung tritt unter der Behandlung mit Ramipril häufig ein trockener, nicht produktiver Reizhusten auf.
Ebenfalls möglicherweise als Folge der ACE-Hemmung kann es selten zu Rhinitis, Sinusitis, Bronchitis, Dyspnoe, Halsentzündung, Heiserkeit und, insbesondere bei Patienten mit Reizhusten, zum Auftreten eines Bronchospasmus/Asthma kommen. Bei Atemnot muss der Patient den Arzt benachrichtigen.

Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich Verdauungsstörungen, Nausea, gastritisartige Magenschmerzen, Oberbauchbeschwerden (in manchen Fällen mit Erhöhung der Pankreasenzyme), selten Mundtrockenheit, Glossitis, Reizung oder Entzündung der Mundschleimhaut oder der Speicheldrüsen, Diarrhoe, Appetitlosigkleit, Verstopfung und Erbrechen.
Sehr selten: Auftreten eines intestinalen Angioödems.

Leber und Galle
Selten: Erhöhungen der Leberenzyme und/oder des Serum-Bilirubins, andere Funktionsstörungen der Leber einschliesslich akutem Leberversagen, (Sub-)Ileus und in manchen Fällen lebensbedrohliche Hepatitis.
Sehr selten: intrahepatischer cholestatischer Ikterus, Pankreatitis.

Haut
Gelegentlich Rötung von Hautarealen mit begleitendem Wärmegefühl, Pruritus, Schwitzen, Urtikaria und Hautausschlag; selten makulopapuläre und lichenoide Ex- und Enantheme, Erythema multiforme, Alopezie, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse, Dermatitis exfoliativa, psoriasiforme oder pemphigoide Ex- oder Enantheme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, Lichtüberempfindlichkeit sowie Onycholyse. Bei Juckreiz mit Urtikaria muss der Patient sofort einen Arzt benachrichtigen.

Muskelskelettsystem
Selten kann es zu Muskelkrämpfen, Myalgien und Arthralgien kommen.

Nieren- und Harnwege
Die Therapie mit Ramipril kann gelegentlich die Nierenfunktion verschlechtern, u.U. bis hin zum lebensbedrohlichen akuten Nierenversagen. Diesbezügliche Risikogruppen sind Patienten mit einer renovaskulären Erkrankung (z.B. hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose), nierentransplantierte Patienten und Patienten mit Herzinsuffizienz, vor allem in Zusammenhang mit einem stärkeren Blutdruckabfall. Als Zeichen einer Nierenfunktionsstörung können Serumkreatinin und -Harnstoff ansteigen, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika.
Eine bereits bestehende Proteinurie kann durch Triatec verstärkt werden. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kann sie jedoch auch abnehmen.
Es kann zu einer verstärkten Harnausscheidung kommen, die in Zusammenhang mit einer verbesserten Herzleistung gesehen werden kann.

Reproduktionssystem
Gelegentlich können erektile Impotenz und Libidoabnahme auftreten.

Untersuchungen
Durch die Verminderung der Angiotensin II-Bildung und Aldosteron-Ausschüttung kann es selten zu einem Abfall der Serum-Natrium- und zu einem Anstieg der Serum- Kaliumkonzentration (vor allem bei gestörter Nierenfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung kaliumretinierender Diuretika) kommen.
Selten wurde eine Erhöhung der Titer antinukleärer Antikörper beobachtet.

Gesamtkörper
Selten wurde Fieber beobachtet.

Überdosierung

Die klinischen Symptome einer Überdosierung zeigen sich in der Regel in Form von übermässiger peripherer Vasodilatation (mit ausgeprägter Hypotonie und Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Die Therapie richtet sich nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Als Massnahme, die der Elimination von noch nicht resorbiertem Ramipril dienen (wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbantien und Natriumsulfat, möglichst innerhalb der 1. halben Stunde) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vital- und Organfunktionen überwacht und nötigenfalls gesichert werden. Bei Hypotension kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von α-adrenergen Agonisten und Angiotensin II (falls verfügbar) erwogen werden.
Es liegen keine Erfahrungen zur Effektivität von forcierter Diurese, Änderungen des Urin pH, einer Dialyse oder Hämofiltration zur Beschleunigung der Elimination von Ramipril oder Ramiprilat vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, so siehe auch «Kontraindikationen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09AA05
Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), der als «pro-drug» vorliegt und nach der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Ramiprilat steigert die Renin-Aktivität im Plasma und senkt gleichzeitig die Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril beruht im wesentlichen auf einer ACE-Hemmung. Als Folge davon wird die Angiotensin II-Konzentration vermindert, was zu einer Dilatation der peripheren Gefässe und Reduktion des Gefässwiderstandes führt. Es bestehen Hinweise darauf, dass das Gewebe-ACE des Gefässsystems – mehr als das frei zirkulierende ACE – der primäre Angriffspunkt für die hämodynamische Wirkung von Ramipril ist.
Das ACE ist mit der Kininase II, einem am Abbau von Bradykinin beteiligten Enzym, identisch. Die ACE-Hemmung durch Ramipril hat deshalb wahrscheinlich auch einen Einfluss auf das Kallikrein-Kinin-Prostaglandin-System.

Klinische Wirksamkeit
Ein bis zwei Stunden nach Einnahme von Ramipril wird bei Patienten mit Hypertonie der Blutdruck sowohl in liegender als auch in stehender Position gesenkt. Der maximale Effekt wird 3–6 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht und hält in der Regel mit den empfohlenen Dosierungen mindestens 24 Stunden an.

Herzinsuffizienz
Durch eine Reduktion der Vor- und Nachlast führt Triatec zu einer Senkung der Arbeitsbelastung des Herzens. Die Herzleistung wird verbessert; das Herzminutenvolumen wird erhöht. Die Herzfrequenz bleibt im allgemeinen unverändert oder wird bei Tachykardien gesenkt.
Triatec senkt die Mortalität bei Patienten nach Myokardinfarkt.

Risikominderung bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko
Bei Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter und normaler Auswurffraktion (≥40%) sowie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko aufgrund vaskulärer Erkrankung (wie manifeste koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit in der Anamnese) und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2 mit zumindest einem zusätzlichen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, Hypertonie mit einem systolischem Blutdruck >160 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck >90 mm Hg, Cholesterinspiegel >5,2 mmol/l, HDL-Cholesterinspiegel <0,9 mmol/l, Rauchen) wurde Ramipril in einer placebokontrollierten Studie an über 9200 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie angewendet. Diese Studie zeigte, dass Ramipril die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen, oder kardiovaskulären Todesfällen hochsignifikant verringert. Ausserdem reduziert Ramipril die Gesamtsterblichkeit und verzögert das Entstehen bzw. die Progression einer Herzinsuffizienz.

Glomeruläre Nephropathie
Ramipril verlangsamt das Fortschreiten der Niereninsuffizienz und die Entwicklung von terminalen Nierenversagen. Die Wirkung von Triatec ist vorallem bei höheren Proteinuriewerten und einem grösseren Nierenschaden belegt.

Pharmakokinetik

Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Dicarbonsäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2–4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.

Distribution
Die Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag eingereicht.
Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.

Metabolismus
Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.

Elimination
Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50–60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intraveöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal elimierte Anteil ca. 30–50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80–90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13–17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4–5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertzeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2wöchiger oraler Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramipril und Ramiprilat verzögert und die renale Elimination reduziert. Die renale Ramiprilat-Clearance verhält sich proportional zur Kreatinin-Clearance. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden.

Leberinsuffizienz
Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden (vgl. «Speziellen Dosierungsanweisungen»).

Präklinische Daten

In chronischen Toxizitätsstudien wurden Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen gefunden.

Mutagenität/Karzinogenität
Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastische Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität
Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz.
Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).
Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.

Sonstige Hinweise

Nach Ablauf des Verfalldatums darf Triatec nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Triatec Kapseln und Tabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!
Die Tabletten Triatec 1,25 mg haben eine Zierbruchrille. Sie sind nicht indiziert, um in zwei Hälften geteilt zu sein.

Zulassungsnummer

50196, 53875 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1217 Meyrin/GE.

Stand der Information

Oktober 2007.