Antiallergikum/Antihistaminikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acrivastinum (= (E)-3-6-Pyrrolidino-1(4-tolyl) prop-1E-enyl-2-pyridyl-acrylsäure).

Hilfsstoffe: Excip. pro capsula.

Kapseln zu 8 mg Acrivastin.

Eigenschaften/Wirkungen

Acrivastin ist ein Derivat des traditionellen Antihistaminikums Triprolidin (Gruppe der Propylamine). Acrivastin wirkt gegen die Symptome, die gänzlich oder teilweise durch Histamin-Freisetzung bedingt sind. Acrivastin ist ein Histamin H 1 -Antagonist ohne wesentlichen anticholinergischen Effekt und mit nur geringer Wirkung auf das ZNS.
Der Beginn der Antihistamin-Wirkung kann erkannt werden durch Rückbildung der histamininduzierten Hautquaddeln und Erytheme, wie auch durch Rückgang der Bronchokonstriktion. Nach peroraler Einnahme einer Einzeldosis hat sich das Erythem bei erwachsenen Freiwilligen innerhalb von 15 Minuten und die Quaddeln innerhalb von 20 Minuten wesentlich zurückgebildet, die maximale Wirkung stellte sich nach 90 bzw. 120 Minuten ein. Eine wesentliche Wirkung konnte bis 8 Stunden nach der Einnahme beobachtet werden. Wie durch eine Histaminstimulierung der Bronchien gezeigt werden konnte, beginnt die Antihistamin-Wirkung von Acrivastin innerhalb von 30 Minuten nach p.o. Aufnahme. Bei Patienten mit allergischer Rhinitis nehmen die Symptome innerhalb von 50 Minuten nach der oralen Einnahme von Acrivastin ab.

Karzinogenität und Fertilität
In Langzeittierversuchen bei Ratten und Mäusen konnte keine Karzinogenität nachgewiesen werden und die Fertilität war nicht beeinträchtigt. Beim Menschen fehlt die Erfahrung.

Mutagenität
Eine grosse Anzahl Mutagenitäts-Tests zeigen kein genetisches Risiko für den Menschen.

Pharmakokinetik

Absorption
Acrivastin wird aus dem Darm resorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 80%. Bei gesunden erwachsenen Versuchspersonen beträgt die maximale Plasmakonzentration (C max ) ungefähr 150 ng/ml und zwar 1,5 Stunden (T max ) nach Einnahme von 8 mg Acrivastin. Das Ausmass der Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Acrivastin ist ungefähr 0,6 l/kg. Die Proteinbindung beträgt 50%. Es gibt noch keine Daten über die Plazentargängigkeit und den Übertritt in die Muttermilch.

Metabolismus
Durch eine Reduktion der Acrylsäure-Seitenkette von Acrivastin entsteht beim Menschen ein aktiver Hauptmetabolit, der im Plasma und Urin nachgewiesen wurde. Im Vergleich mit Acrivastin ist die Plasmakonzentration (C max  26,0 ± 0,7 ng/ml) des Hauptmetaboliten niedriger, seine Aktivität jedoch 2-3× höher.
Beim gesunden Freiwilligen wurde nach Einnahme von 8 mg Acrivastin, ein C max  des Hauptmetaboliten von ungefähr 22 ng/ml und zwar nach ungefähr 2,2 Stunden (T max ) gefunden. Die Metabolisation von Acrivastin und seines aktiven Metaboliten besteht in einer von Mensch zu Mensch unterschiedlichen Hydroxylierungsreaktion. Dieses Phänomen scheint genetischen Ursprungs zu sein, doch sind die dazu verfügbaren Daten gering.

Elimination
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit (T ½ ) von Acrivastin beträgt ungefähr 1,7 Stunden und diejenige des Hauptmetaboliten ca. 3 Stunden. Der Hauptausscheidungsweg geht für beide, Acrivastin und Hauptmetabolit, über die Nieren. Beim gesunden Freiwilligen konnte 88% - gemessen über 3 Tage - von radioaktiv markiertem Acrivastin 8 mg im Urin festgestellt werden - und zwar 80% in den ersten 12 Stunden vorwiegend als unverändertes Acrivastin.  1/7  des eingenommenen Acrivastin wurde im Urin als Metabolit gefunden. Im Stuhl konnten ca. 13% (davon 2% unverändertes Acrivastin und 2% als Hauptmetabolit) nachgewiesen werden. Die Ganzkörperclearance von Acrivastin war 4,4 ml/Min./kg, die Eliminationskonstante (Kel) beträgt ungefähr 0,4/h. Eine Kumulation von Acrivastin bis zu einer Dosierung von 3×32 mg täglich über 7 Tage wurde nicht gesehen.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz
Nach einer Einmaldosis eines Kombinationsproduktes, das 8 mg Acrivastin enthält, war bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 20 ml/Min.) C max  ungefähr 1,5× höher als bei gesunden Freiwilligen. T max  war unverändert. Bei leichter bis schwerer Niereninsuffizienz war die Plasmaeliminationshalbwertszeit hingegen um 1,5 bis 2,4fach höher als bei gesunden Freiwilligen. Die Ganzkörperclearance war bei leicht und bei schwer Insuffizienten erniedrigt und zwar auf ½ bzw.  1/3  des Kontrollwertes.
Nach einer Einmaldosis eines Kombinationspräparates, das 8 mg Acrivastin enthält, war C max  des Hauptmetaboliten ungefähr 4-5fach höher bei leichter bis schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zum gesunden Freiwilligen. T max  des Hauptmetaboliten war um das 2-3fache verlängert und die Halbwertszeit um das 2-6fache. Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Cl Creat  <50 ml/Min.), erhöht sich die Plasmaeliminationshalbwertszeit des aktiven Hauptmetaboliten beträchtlich (siehe auch «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten
Nach einer Einnahme von 8 mg Acrivastin war bei älteren Freiwilligen die Ganzkörperclearance ungefähr 2,5 ml/Min./kg und das Verteilungsvolumen 0,5 l/kg, was 60% bzw. 80% der Kontrollwerte bei gesunden Freiwilligen entspricht. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit stieg um das 1,4fache auf ungefähr 2 Stunden an.

Kardiovaskuläre Wirkung
Die Semprex-Kapseln wurden 288 Personen über einen Zeitraum von bis zu 1 Jahr gegeben und es wurden EKG durchgeführt. Durch die Anwendung der Semprex-Kapseln wurden keine Herzarrhythmien festgestellt (z.B. Torsade de Pointes). Die Anwendung über längere Zeit in der empfohlenen Dosis löste bei herzgesunden Patienten/Freiwilligen keine abnormen Herzrhythmen aus. Acrivastin in Dosen bis und mit 2400 mg hatte keinen Einfluss auf den Herzrhythmus.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Semprex-Kapseln sind indiziert zur symptomatischen Behandlung der allergischen Rhinitis, z.B. Heuschnupfen, und durch Histaminliberatoren bedingte allergische Hautaffektionen, z.B. Urtikaria.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Dosis bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren beträgt: 3× täglich 1 Kapsel Semprex zu 8 mg peroral.

Ältere Personen
Klinische Studien haben gezeigt, dass keine spezielle Vorsicht nötig ist, sofern die Nierenfunktion normal ist (siehe auch «Kontraindikationen»).

Niereninsuffizienz
Siehe unter «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen».

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Schwere Leberinsuffizienz.
Niereninsuffizienz (ClCreat <50 ml/Min.).
Semprex ist kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit auf Acrivastin oder Triprolidin.
Für Kinder unter 12 Jahren bestehen noch keine eigenen Studien und Semprex darf daher nicht angewendet werden.

Vorsichtsmassnahmen
Acrivastin und sein Hauptmetabolit werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Eine Studie zeigte, dass eine höhere Plasmakonzentration bei Niereninsuffizienz zu erwarten ist. Obwohl das Produkt eine grosse therapeutische Breite hat, sollte Semprex bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden und gegebenenfalls muss die Dosis angepasst werden.

Vigilität und Reaktionsfähigkeit
Die Mehrzahl der Patienten werden unter Semprex nicht schläfrig. Weniger als 1% aller behandelten Patienten zeigten Nebenwirkungen. Da das individuelle Ansprechen auf Antihistaminika unterschiedlich ist, ist es unerlässlich, Patienten zu informieren, dass das Präparat eventuell schläfrig machen kann. Bis die Patienten ihre eigene Reaktion auf Semprex kennen, sollten sie unter Einfluss des Medikamentes Tätigkeiten meiden, die erhöhte Wachsamkeit und Aufmerksamkeit erfordern wie zum Beispiel Autofahren oder Bedienen von Maschinen.
Der Patient soll auch vor zusätzlichem Alkoholkonsum und von ZNS-wirksamen Medikamenten gewarnt werden, denn dies kann zu einer Sedation führen oder eine solche verstärken.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie B.
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. In Tierstudien wurde zudem die Fertilität nich beeinträchtigt.
Während der Schwangerschaft soll eine Anwendung von Semprex nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen für die Patientin das Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillperiode
Es bestehen keine Daten über den Übertritt von Acrivastin in die Muttermilch. Deshalb sollte davon abgesehen werden, während der Medikamenteneinnahme zu stillen.

Unerwünschte Wirkungen

Angaben über Schläfrigkeit, die direkt in Beziehung zu Semprex stehen, kommen gelegentlich vor (1% der Behandelten).
In klinischen Studien war die Inzidenz von Exanthemen unter Acrivastin gleich wie unter Placebo. Seit der Markteinführung wurden selten Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von Hautausschlägen mit vereinzelt auch Angiooedemen und Anaphylaxie beobachtet.

Interaktionen

Bei einigen Patienten kann es bei Kombination von Acrivastin mit Alkohol oder anderen Medikamenten, die dämpfend auf das ZNS wirken, zur zusätzlichen Beeinträchtigung der Vigilität und der Reaktionsfähigkeit kommen.

Überdosierung

Es wurde bis jetzt kein Fall einer Überdosierung bekannt.
In klinischen Studien haben Patienten bis zu 1200 mg Acrivastin täglich erhalten. Nach der Einnahme von 1200 mg täglich wurde eine leicht vagolytische Aktivität beobachtet (mit oder ohne Symptome wie gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit).
Die Behandlung einer Überdosierung wird vor allem symptomatisch und unterstützend sein. Bei Patienten mit Bewusstsein kommt forciertes Erbrechen oder Magenspülung in Frage. Der Wert der Hämodialyse bei Überdosierung ist nicht bekannt, obwohl eine 4stündige Hämodialyse ungefähr 27% von Acrivastin und 38% des Hauptmetaboliten zu entfernen vermag.

Sonstige Hinweise

Vor Kinderhand geschützt aufbewahren!

Haltbarkeit
Die Kapseln sind unter 30 °C, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt, aufzubewahren.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

50204.

Stand der Information

November 2001.
RL88