Pharmakokinetik

Absorption
Metoprolol wird nach oraler Verabreichung vollständig resorbiert. Die Resoprtion erfolgt überwiegend aus dem Dyodenum und dem oberen Teil des Jejunums.
Die Oralen Osmotischen Systeme (OROS) setzen etwa 65% ihres Wirkstoffgehalts mit einer Kinetik nullter Ordnung frei. Aus Lopresor OROS 7/95 und 14/190 wird jeweils der gleiche prozentuale Anteil der Dosis freigesetzt. Die Systeme unterscheiden sich lediglich in der Wirkstoffmenge, die abgeben wird. Während einer etwa 24-stündigen Verweildauer im Gastrointestinaltrakt werden ungefähr 90% des Wirkstoffgehaltes eines OROS freigesetzt. Aus der AUC ergibt sich, dass bei Verwendung des OROS die mittlere relative systemische Verfügbarkeit von Metoprolol im Steady-State etwa 65% jener, die bei gleicher Metoprolol-Dosis mit einer der anderen oralen Formulierungen erreicht wird. Im Dosierungsbereich zwischen 50 mg und 200 mg steigt die Plasmakonzentration ungefähr proportional zur Dosis. Infolge des starken First-pass-Effektes in der Leber sind nur etwa 50% einer oralen Einzeldosis von Metoprolol systemisch verfügbar. Aufgrund genetisch bedingter Unterschiede im oxydativen Metabolismus ist das Ausmass der präsystemischen Elimination individuell unterschiedlich. Obwohl das Plasma-Konzentrations-Profil grossen interindividuellen Schwankungen unterliegt, ist es im Einzelfall reproduzierbar. Bei wiederholter Verabreichung ist der systemisch verfügbare Anteil einer Dosis etwa 40% höher als nach einer Einzeldosis (d.h. ca. 70%) und erhöht sich zusätzlich mit der Dosis. Dies könnte auf einer partiellen Sättigung des First-pass-Metabolismus oder auf der durch die geringere Leberdurchblutung herabgesetzten Clearance beruhen. Die gleichzeitige Verabreichung einer Lopresor OROS Dosis mit dem Essen hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit.
Infolge der kontrollierten Freisetzung von Metoprolol aus dem OROS wird die mittlere Plasmakonzentrationskurve im Steady-State abgeflacht. Bei 1× täglicher Verabreichung beträgt die mittlere minimale Konzentration etwa 60% der mittleren maximalen Konzentration.

Mittlere Plasmakonzentrationen (1× tägliche Verabreichung)
Lopresor OROS mite 7/95: 40-100 nmol/l.
Lopresor OROS 14/190: 160-260 nmol/l.
Die durchschnittliche maximale Konzentration bei Lopresor OROS 14/190 1× täglich ist niedriger als bei 4× täglicher Verabreichung von 50 mg Metoprolol.

Distribution
Metoprolol verteilt sich rasch, mit einem Verteilungsvolumen von 3,2 bis 5,6 l/kg. Die Proteinbindung im Plasma beträgt ca. 10%. Metoprolol passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Bei Hypertonikern ist die Metoprolol-Konzentration im Liquor cerebrospinalis gleich wie im Plasma.

Metabolismus
Metoprolol wird durch die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems in der Leber extensiv metabolisiert. Der oxydative Metabolismus von Metoprolol ist genetisch kontrolliert, was dazu führt, dass bei genetisch bedingtem Debrisoquin-Polymorphismus bei langsamen Metabolisierern erhöhte Plasmakonzentrationen auftreten können.
Keiner der Metaboliten trägt wesentlich zur betablockierenden Wirkung von Metoprolol bei.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3-4 h. Bei langsamen Metabolisierern kann sie 7-9 h erreichen. Etwa 95% einer Dosis werden im Urin ausgeschieden. In den meisten Fällen (schnelle Metabolisierer) werden weniger als 5% einer oralen Dosis in unveränderter Form ausgeschieden; bei langsamen Metabolisierern jedoch bis zu 30%.
Die totale Plasma-Clearance von Metoprolol nach i.v. Applikation beträgt ca. 1 l/min.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten
Ältere Probanden zeigen im Vergleich zu jungen keine signifikant veränderten Plasmakonzentrationen von Metoprolol.

Nieren-/Leberinsuffizienz
Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf Bioverfügbarkeit oder Elimination von Metoprolol. Die Ausscheidung von Metaboliten hingegen ist vermindert. Zu einer signifikanten Akkumulation von Metaboliten kommt es erst bei einer Kreatinin-Clearance von ca. 5 ml/min oder darunter. Eine solche Akkumulation hat jedoch keinen Einfluss auf die betablockierenden Eigenschaften von Metoprolol.
Eine Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von unverändertem Metoprolol erhöhen und seine Gesamt-Clearance herabsetzen.
Bei Patienten mit porto-kavaler Anastomose betrug die systemische Clearance einer i.v. Dosis ca. 0,3 l/min und die AUC war bis zu 6x höher als bei gesunden Probanden.

Andere
Entzündliche Erkrankungen haben keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Metoprolol.
Eine Hyperthyreose kann die präsystemische Clearance von Metoprolol erhöhen.