ZusammensetzungWirkstoffe
Estriol
Hilfsstoffe
Ovula 0,5 mg: Witepsol S58
Crème 1 mg/g: Octyldodecanolum, Cetyl palmitate, Glycerolum, Cetyl alcoholum, Stearyl alcoholum, Polysorbate 60, Sorbitan Stearat, Lactic Acidum, Chlorhexidini dihydrochloridum, Sodium hydroxidum, Aqua purificata.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause.
- Urogenitale Beschwerden, die durch einen Östrogenmangel hervorgerufen werden, wie Atrophie des Urogenitaltraktes mit Beschwerden wie Dyspareunie oder Harninkontinenz.
- Pathologische Veränderungen im Vaginal- oder Zervixbereich, die durch Östrogenmangel bedingt sind.
- Vorbereitung von Vaginaloperationen und Aufhellung von zytologischen Abstrichen.
- Als Begleittherapie bei Vaginalinfektionen.
Bei nichthysterektomierten Frauen muss in folgenden Fällen die Östrogensubstitution stets durch eine sequenzielle Gestagentherapie ergänzt werden:
wenn mehr als 1 Ovulum/Applikatorfüllung täglich verabreicht werden,
wenn die tägliche Applikationsmenge auf mehrere Einzeldosen verteilt wird.
Dosierung/AnwendungFür alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen für die einzelne Patientin das Risiko überwiegt.
Das Ovulum sollte am besten vor dem Schlafengehen im Liegen tief in die Vagina eingeführt werden.
Die Crème sollte am besten vor dem Schlafengehen mit Hilfe des Applikators in die Vagina eingeführt werden.
Klimakterische Beschwerden im Genitalbereich: 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung (0,5 g Crème) täglich während 2-3 Wochen, nachfolgend eine Erhaltungsdosis von 1 Ovulum oder einer Applikatorfüllung Crème 2x wöchentlich.
Da der Estriolbedarf von Patientin zu Patientin unterschiedlich ist, muss die Dosierung im Verlauf der Behandlung überprüft werden. Das Auftreten von Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchsblutungen, Flüssigkeitsretention oder Blähungen ist im Allgemeinen ein Zeichen für eine zu hoch angesetzte Dosis, die gesenkt werden sollte, falls diese Störungen nicht innerhalb von 6 Wochen wieder abklingen.
Wird bei der Anwendung von Ovestin die Tagesdosis auf zwei oder mehr Applikationen verteilt oder werden mehr als 1 Ovulum bzw. eine Applikatorfüllung pro Tag angewendet, so ist bei nichthysterektomierten Frauen regelmässig ein Gestagen über 12 bis 14 Tage pro Monat zu verabreichen. Zur Anwendung des Gestagens wird auf die Arzneimittelinformation des entsprechenden Präparates verwiesen.
Bei hysterektomierten Patientinnen besteht keine Indikation für die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens.
Vor chirurgischen Eingriffen an der Vagina: 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung Crème täglich. Die Therapie sollte 2 Wochen vor der Operation begonnen werden. Nach der Operation kann die Therapie mit gleicher Dosis erfolgen, sobald die Anwendung eines Ovulums bzw. einer Vaginalcrème möglich ist. Meistens genügt eine Nachbehandlungsdauer von einigen Wochen.
Zur Vorbereitung eines zytologischen Vaginalabstriches: 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung Crème täglich während einer Woche.
Begleittherapie bei Vaginalinfektionen: 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung Crème täglich während 1-2 Wochen.
Wechsel von einem anderen HRT-Präparat
Der Wechsel von einem kombinierten HRT-Präparat zu Ovestin kann jederzeit stattfinden. Beim Wechsel von einem sequenziellen HRT-Präparat sollte die Behandlung mit Ovestin eine Woche nach Beendigung des Zyklus beginnen.
Vergessene Anwendung
Falls die Anwendung vergessen wurde, sollte diese sobald wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die vergessene Anwendung wird erst an dem Tag bemerkt, an dem bereits die nächste Dosis verabreicht werden sollte. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Anwendung verzichtet und die nächste vorgesehene Dosis zum üblichen Zeitpunkt appliziert werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.
Kinder und Jugendliche
Ovestin hat in dieser Altersgruppe keine Indikation.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Estriol wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle Sexualhormone darf Ovestin bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Estriol wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Estriol überwiegend renal eliminiert wird.
Kontraindikationenbestehende oder Verdacht auf hormonabhängige Tumore, insbesondere Brust- oder Endometriumskarzinome,
nicht behandelte Endometriumshyperplasie,
ungeklärte vaginale Blutungen,
venöse thromboembolische Störungen, auch in der Anamnese (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
bekannte Thrombophilie (z.B. Protein-C-, Protein-S-, oder Antithrombin-Mangel, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
akute oder kurz zurückliegende arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt),
vorausgegangene oder bestehende Lebererkrankung, solange die Leberwerte erhöht sind,
- Porphyrie,
- Überempfindlichkeit/Unverträglichkeit gegenüber Estriol oder einem der Inhaltsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenJeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Kontrolluntersuchungen sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen und mit der Patientin besprochen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Nachfolgend sind die Risiken beschrieben, welche unter einer systemischen Östrogen-Substitutionstherapie beobachtet wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen auf ein topisch appliziertes Präparat wie Ovestin Ovula / Crème übertragbar sind. Sie sollten jedoch insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Anwendung von Ovestin beachtet werden. Vor allem zu Therapiebeginn (d.h. bei atrophischem Vaginalepithel) ist mit einer relevanten systemischen Absorption zu rechnen (siehe „Pharmakokinetik“).
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Falls während einer Hormonersatzbehandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Ovestin sofort abgebrochen werden:
- Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf, hierzu gehören auch:
erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
plötzliche Hörstörungen;
- Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus;
klinisch relevanter Blutdruckanstieg,
erkennbares Wachstum von Myomen;
- Schwangerschaft.
Erkrankungen, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern
Sollte eine der nachfolgenden Erkrankungen vorliegen oder in der Vergangenheit aufgetreten sein und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgegangenen Hormontherapie verschlechtert haben, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es ist zu beachten, dass diese Erkrankungen wiederkehren oder sich bei der Anwendung von Ovestin verschlechtern können. Dies gilt insbesondere für:
- Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z.B. Mammakarzinome bei Verwandten 1. Grades,
vorausgegangene Endometriumshyperplasie,
- Leiomyome oder Endometriose,
- Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (s. unten),
- Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen,
- Hypertonie,
- Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung,
- Leberfunktionsstörungen,
- Cholelithiasis,
systemischer Lupus erythematodes,
- Epilepsie,
- Asthma,
- Otosklerose.
Tumorerkrankungen
Endometriumshyperplasie/ -karzinom
Eine länger dauernde Östrogen-Monotherapie erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Eine epidemiologische Studie zeigte, dass die Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem oralem Estriol das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht. Das Risiko stieg mit der Dauer der Behandlung und nahm innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Behandlung ab. Das erhöhte Risiko betraf insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore.
Bei nichthysterektomierten Frauen sollten folgende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden:
Um einer übermässigen Stimulation des Endometriums vorzubeugen, sollte eine Tagesdosis von 0,5 mg Estriol weder überschritten noch während mehrerer Wochen angewendet werden. Eine epidemiologische Studie fand unter niedrig dosiertem Estradiol ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms. Bei oraler Einnahme war das Risiko etwa auf das Doppelte (und gegenüber „never-usern“ statistisch signifikant) erhöht, während sich bei vaginaler Anwendung nur eine geringe, nicht signifikante Risikoerhöhung fand. Das Risiko steigt mit der Dauer der Behandlung und nimmt innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Therapie wieder ab. Das erhöhte Risiko betraf insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore.
Vaginalblutungen während der Behandlung sollten immer abgeklärt werden. Die Patientin sollte darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie den Arzt bzw. die Ärztin informieren soll, falls Vaginalblutungen auftreten.
Endometriose
In Residualherden einer Endometriose kann eine alleinige Östrogenstimulation zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Deshalb wird bei Frauen, bei welchen eine Rest-Endometriose nachgewiesen wurde, eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie empfohlen, falls eine HRT erforderlich ist.
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen.
Zwei grosse Meta-Analysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
Die «Women’s Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59-1,01]).
Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1,66 [95% CI 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21-1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequenzielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Das spezifische Risiko bei topischer Anwendung von Ovestin ist nicht bekannt.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumoren
In seltenen Fällen wurden unter der Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine Hormonersatztherapie sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär- (WHI-Studie) oder Sekundär- Prophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie (HRT) mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, gegenüber Placebo ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko (RR) 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre; RR 1,22; Menopause >20 Jahre, RR 1,71). Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (RR 1,31 [95% CI 1,02-1,68]).
Im Östrogen-Monotherapie Arm der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10’739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1,39 [95% CI 1,10-1,77]).
Insgesamt deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass sowohl eine Östrogen-Monotherapie als auch eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfall-Risiko verbunden sind.
Das relative Schlaganfall-Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko betrug 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
Obwohl nicht bekannt ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen (wie Ovestin) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) verbunden, zum Beispiel tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko für das Auftreten einer VTE ist v.a. im ersten Anwendungsjahr erhöht.
Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39-3,25).
Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1,47 (95% CI 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% CI 0,70-2,55).
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50-59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60-69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf ein thromboembolisches Ereignis muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe).
Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (Thrombosen bei Eltern oder Geschwistern insbesondere in jungen Lebensjahren), bekannte Thrombophilien (vgl. «Kontraindikationen»), Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien gibt es keinen Konsens.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen besonders grosse Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden (bei geplanten Eingriffen 4-6 Wochen vor dem Eingriff). Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Bei Patientinnen, welche bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, sollte vor der Anwendung einer HRT das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Demenz
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren beobachtet. Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während 5,2 Jahren beobachtet. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitiven Funktionen. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Dies entspricht in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzlichen Fällen pro 10’000 behandelten Frauen. Bei der Monotherapie wurde kein negativer Effekt festgestellt.
Auch wenn unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Schilddrüsenfunktion
Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Ovestin) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Andere Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit vorbestehenden Erkrankungen, die dadurch verschlimmert werden können (wie z.B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie, Migräne), sollten daher sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen unter einer HRT wurde über eine leichte Erhöhung des Blutdruckes berichtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Inwieweit diese Befunde auch auf Estriol zutreffen, ist nicht bekannt. Wenn es während einer HRT mit Ovestin jedoch zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Wenn sich die Blutdruckwerte unter antyhypertensiver Therapie normalisiert haben, kann die HRT ggf. wieder aufgenommen werden.
Obwohl die bisherigen Erfahrungen darauf hindeuten, dass natürliche Östrogene den Kohlenhydratstoffwechsel nicht negativ beeinflussen, wird empfohlen, Diabetikerinnen insbesondere zu Beginn der Therapie engmaschig zu überwachen.
Bei Frauen mit familiär bedingter Hypertriglyceridämie wurden in seltenen Fällen unter Östrogentherapie massiv erhöhte Plasma-Triglyceridspiegel beobachtet, die zu einer Pankreatitis und anderen Komplikationen führten.
Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
Bei Frauen mit hereditärem oder erworbenem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome eines Angioödems induzieren oder verschlechtern. Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Frauen sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlen aussetzen.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Zur Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Hilfsstoffe
Ovestin Crème enthält Cetyl- und Stearylalkohol, welche unter Umständen Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis) hervorrufen können.
InteraktionenZu möglichen Interaktionen von Ovestin liegen nur limitierte Daten vor. Bei der Anwendung anderer Östrogenpräparate wurden die folgenden Interaktionen beschrieben, welche auch für Ovestin relevant sein können.
Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Estriol
Der Metabolismus der Östrogene kann beschleunigt sein, wenn gleichzeitig CYP3A4-Induktoren verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapine, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topimarat sowie für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten In der klinischen Praxis führt ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirkung von Ovestin und zu Änderungen des uterinen Blutungsmusters.
Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Enzymininhibitoren bekannt, zeigen ebenfalls induzierende Eigenschaften, wenn sie zusammen mit steroidalen Hormonen verabreicht werden.
Umgekehrt kann der Metabolismus von Östrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika oder Cobicistat) verlangsamt werden, was zu höheren systemischen Konzentrationen und dadurch zu vermehrten unerwünschten Wirkungen führen kann.
Einfluss von Estriol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Umgekehrt können Östrogene auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B Benzodiazepine, Cyclosporin, Theophyllin) oder vermindert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.
Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen. So wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, infolge einer Induktion der Glukuronidierung, eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel beobachtet. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen.
Es wird erwartet, dass HRT-Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Ovestin neu begonnen, sollten die Lamotriginkonzentrationen zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden, da eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein kann.
Nach Absetzen der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir / Pibrentasvir; Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches (Upper Limit of normal, ULN). Bei Anwendung anderer Östrogene (wie Estradiol, Estradiolvalerat, Estriol und konjugierten Östrogenen) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel anwendeten, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Ovestin ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Falls unter der Behandlung mit Ovestin eine Schwangerschaft eintritt, muss die Therapie sofort abgebrochen und ein Arzt bzw. eine Ärztin konsultiert werden. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Stillzeit
Ovestin ist während der Stillzeit nicht indiziert. Estriol tritt in die Muttermilch über und kann die Milchproduktion herabsetzen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurde keine diesbezüglichen Studien durchgeführt.
Es ist nicht bekannt, ob Ovestin einen Einfluss auf die Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit hat. Östrogene können jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel oder Sehstörungen führen, welche die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, herabsetzen können.
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ beschrieben (siehe dort).
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit einer kombinierten HRT beobachtet. Aufgrund mangelnder Daten ist nicht bekannt, ob die topische Östrogen-Monotherapie mit Ovestin Ovula bzw. Crème ein anderes Sicherheitsprofil aufweist.
Für gewöhnlich sind diese unerwünschten Wirkungen transient, können aber auch auf eine zu hohe Dosierung hindeuten.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Endometriumskarzinom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Natriumretention
Psychiatrische Erkrankungen
Libidoveränderungen, Stimmungsschwankungen, Depression, Demenz (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Verschlechterung einer Migräne
Augenerkrankungen
Sehstörungen
Herzerkrankungen/Gefässerkrankungen
Phlebitis, erhöhter Blutdruck, venöse Thromboembolien, Schlaganfall, Herzinfarkt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Blähungen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe
Leber- und Gallenerkrankungen
Leberfunktionsstörungen, Ikterus, Cholelithiasis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Hirsutismus, Chloasma, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Brustbeschwerden (einschliesslich Brustschmerzen), Vergrösserung der Brust, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen, vaginale Blutungen (einschliesslich Schmierblutungen), Veränderungen des Zervixsekretes, Galaktorrhoe, genitales Leiomyom (insbesondere Grössenzunahme vorbestehender Uterusmyome)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Juckreiz, Schmerzen, Brennen oder Irritation an der Applikationsstelle, Ödeme, grippeähnliche Symptome.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie akute Toxizität von Estriol ist sehr gering, und bei vaginaler Anwendung ist eine akute Überdosierung wenig wahrscheinlich.
Anzeichen und Symptome
Im Falle einer akuten Überdosierung kann es zu Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutungen kommen. Bei chronischer Überdosierung kann mit dem vermehrten Auftreten der unter „unerwünschte Wirkungen“ genannten Symptome gerechnet werden.
Behandlung
Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Sofern nötig, kann eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03C A04
Wirkungsmechanismus
Ovestin enthält das natürliche weibliche Hormon Estriol.
Ovestin ersetzt die in der Menopause abnehmende körpereigene Östrogenproduktion der Frau und lindert menopausale Symptome. Estriol ist bei vaginaler Applikation besonders wirksam in der Behandlung urogenitaler Symptome. Bei Atrophie des unteren Genitaltraktes trägt Estriol zur Normalisierung des urogenitalen Epitheliums bei und stellt die mikrobiologische Flora und den pH in der Vagina wieder her. Es fördert die Resistenz der Epithelzellen gegenüber Infektionen und Entzündungen. Es reduziert vaginale Beschwerden wie Dyspareunie, Trockenheit, Juckreiz, vaginale und urinäre Infektionen, Beschwerden beim Wasserlassen und leichte Inkontinenz.
Im Vergleich zu den übrigen Östrogenen ist die Wirkung von Estriol relativ kurz. Dies ist dadurch bedingt, dass Estriol nur für kurze Zeit im Zellkern der Zielgewebe zurückgehalten wird.
Pharmakodynamik
Keine Daten vorhanden
Klinische Wirksamkeit
Eine Besserung der menopausalen Symptome erfolgt bereits in den ersten Wochen der Behandlung.
PharmakokinetikAbsorption
Estriol wird auch bei intravaginaler Anwendung systemisch resorbiert, erkennbar an einem deutlichen Anstieg der Plasmaspiegel von unkonjugiertem Estriol. Maximale Plasmaspiegel werden 1-2 Stunden nach Verabreichung erreicht. Nach vaginaler Verabreichung von 0,5 mg Estriol war die Cmax ca. 100 pg/ml, die Cmin ca. 25 pg/ml und die Caverage ca. 70 pg/ml. Nach 3 Wochen mit einer täglichen vaginalen Anwendung von 0,5 mg Estriol hatte sich die Caverage bis auf 40 pg/ml reduziert.
Distribution
Im Plasma ist Estriol hauptsächlich (90%) an Albumin gebunden, diese Bindung weist aber eine niedrige Affinität auf. Im Gegensatz zu den anderen Östrogenen ist Estriol kaum an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) gebunden.
Metabolismus
Estriol wird durch die Leber rasch aus dem Plasma aufgenommen und dort vorwiegend mittels Phase II-Metabolismus zu Glucuroniden und Sulfaten konjugiert. Die Konjugate unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Elimination
Estriol ist selbst ein metabolisches Endprodukt. Der grösste Teil davon wird im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des konjugierten Estriols. Nur ein kleiner Teil (±2%) wird über die Faeces, hauptsächlich in Form des unkonjugierten Estriols ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine entsprechenden Daten vor.
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Estriol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in Tierstudien mit Estriol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP." bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Crème:
Nicht über 25°C lagern.
Nicht einfrieren.
Ovula:
Nicht über 25°C lagern.
Nicht einfrieren.
Den Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
ZulassungsnummerOvula 47183 (Swissmedic)
Crème 50844 (Swissmedic)
PackungenOvula zu 0,5 mg: 15 [B]
Crème: Tube zu 15 g [B]
ZulassungsinhaberinAspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
Stand der InformationFebruar 2024
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