Dosier-Aerosol/Disk/Diskus (Multidosen-Pulverinhalator)

Serevent Diskhaler (Medizinprodukt) 

Bronchospasmolytikum

Zusammensetzung

Wirkstoff
Salmeterolum (ut Salmeteroli xinafoas).

Dosier-Aerosol: 120 Dosen zu 25 µg.

Disk: 1 Einzeldosis zu 50 µg (4 Einzeldosen pro Disk).

Diskus: Multidosen-Pulverinhalator à 60 Einzeldosen zu 50 µg.

Deklarationspflichtige Hilfsstoffe 

Dosier-Aerosol: Trichlorofluoromethanum et Dichlorodifluoromethanum (FCKW: 99,9 Vol.%); Excipiens et propellentia ad aerosolum.

Disk, Diskus: Lactosum q.s. ad pulverem (Lactose enthält Milchproteine [0,1-0,2% w/w]).

Eigenschaften/Wirkungen

Salmeterol stimuliert selektiv die adrenergen ?2-Rezeptoren und bewirkt durch seine lange Seitenkette, welche mit der Exo-Site des Rezeptors eine Bindung eingeht, einen wirksamen Schutz gegen Histamin-induzierte Bronchokonstriktion und eine langandauernde Bronchodilatation von über 12 Stunden.
Eine regelmässige Anwendung verbessert die Lungenfunktion, so dass die Symptome einer Bronchokonstriktion und von nächtlichem Asthma vermindert werden.
Bei der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) wirkt Salmeterol auf die reversible Komponente der Bronchialobstruktion und führt dadurch zu einer Verbesserung der Symptome und der Lungenfunktion.
Bei der empfohlenen Dosierung ist nur eine geringe oder gar keine kardiovaskuläre Wirkung feststellbar. In vitro-Tests haben gezeigt, dass Salmeterol wie auch andere ?-Adrenergika die Freisetzung der Mastzellmediatoren (wie Histamin, Leukotriene und Prostaglandin D2) in der menschlichen Lunge hemmt.
Ausserdem konnte in vitro gezeigt werden, dass Salmeterol die Schlagfrequenz der Zilien von menschlichen Bronchialepithelzellen erhöht.
Salmeterol hemmt beim Menschen die Sofort- und Spättypreaktion inhalierter Allergene; die Hemmung der Spättypreaktion dauert nach einer Einmaldosis bis über 30 Stunden, wenn der bronchodilatatorische Effekt schon nicht mehr nachweisbar ist. Bereits eine Einmaldosierung setzt die Hyperreaktivität der Bronchien herab.

Pharmakokinetik

Eine effektive Bronchodilatation (Verbesserung des FEV 1 ?15%) tritt innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein; mit der maximalen Wirkung ist nach etwa 3 Stunden zu rechnen und die Wirkungsdauer beträgt mindestens 12 Stunden. Salmeterol-xinafoat, ein ionisches Salz, dissoziert in Lösung so, dass der Salmeterol- und der 1-Hydroxy-2-naphtolsäure-Anteil unabhängig voneinander resorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden. Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb steht der Plasmaspiegel nicht in Relation zur therapeutischen Wirkung. Es existieren zudem nur wenige Untersuchungen über die Pharmakokinetik von inhaliertem Salmeterol, da technische Schwierigkeiten bei der Messung der sehr geringen Plasmakonzentration (weniger als 200 pg/ml) nach therapeutischer Dosierung bestehen.
Nach chronischer Verabreichung einer inhalativen Dosis von 50 µg Salmeterol (in Pulverform) 2 mal täglich, konnte Salmeterol bei 7 Asthmatikern im Plasma innerhalb von 5 bis 45 Minuten nachgewiesen werden. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen lagen bei 167 pg/ml nach 20 Minuten und nach wiederholten Dosen wurde keine Akkumulation festgestellt. Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/ml, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.
Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung metabolisiert und anschliessend hauptsächlich über die Faeces ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Faeces wurden signifikante Mengen unveränderter Salmeterol-Base nachgewiesen. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit betrug ungefähr 5,5 Stunden (1 Proband). Nach einer üblichen Dosis von Serevent kann Hydroxynaphtolsäure (Xinafoat) im Kreislauf nachgewiesen werden. Dieser Anteil weist jedoch keine ersichtliche pharmakologische Aktivität auf. Die Plasmaproteinbindung ist mit über 99% sehr hoch und die Halbwertszeit beträgt ca. 12 Tage. Der Steady State wird nach ungefähr 2 Monaten erreicht, und die Plasmakonzentration von Hydroxynaphtolsäure beträgt dann annähernd 100 ng/ml. Bei einer Therapiedauer von >12 Monaten mit üblicher Dosierung konnte gezeigt werden, dass diese Konzentrationen keine unerwünschten Wirkungen verursachen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen 

Erwachsene: Langzeitbehandlung von reversibler Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale (auch von nächtlichem Asthma und Anstrengungsasthma) sowie bei chronischer Bronchitis mit und ohne Lungenemphysem. Langzeitbehandlung der chronisch obstruktiven Lungenkrankheit (COPD) mit partieller Reversibilität der Bronchialobstruktion.
Kinder: Langzeitbehandlung von reversibler Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale, einschliesslich Anstrengungsasthma. Es empfiehlt sich neben der bronchodilatatorischen Dauertherapie mit langwirksamen Beta2-Adrenergika eine entzündungshemmende Begleittherapie mit inhalativen oder oralen Steroiden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung 

Dosier-Aerosol 

Erwachsene: 2-mal täglich 2 Stösse, in schweren Fällen bis zu 2-mal täglich 4 Stösse.

Kinder von 4 Jahren und älter: 2-mal täglich 2 Stösse.

Kinder unter 4 Jahren: Es liegen noch zu wenig Untersuchungen vor, um eine Anwendung bei Kindern unter 4 Jahren empfehlen zu können.

Disks, Diskus (Multidosen-Pulverinhalator)
Serevent Disk kann nur zusammen mit dem Serevent Diskhaler zur Inhalation verwendet werden.
Erwachsene: 2-mal täglich 1 Einzeldosis, in schweren Fällen bis zu 2-mal täglich 2 Einzeldosen.
Kinder von 4 Jahren und älter: 2-mal täglich 1 Einzeldosis.

Kinder unter 4 Jahren: Es liegen noch zu wenig Untersuchungen vor, um eine Anwendung bei Kindern unter 4 Jahren empfehlen zu können.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei schwerem Asthma sind regelmässig erneute Abklärungen angebracht, da lebensbedrohliche Situationen auftreten können. Patienten, die an schwerem Asthma leiden, weisen kontinuierliche Symptomatik, häufige Exazerbationen, PEF-Werte (Peak-Flow-Werte) unterhalb 60% der Norm, mit einer Peak-Flow-Variabilität von mehr als 30%, auf, welche sich trotz Verabreichung eines Bronchodilatators nicht normalisieren. Bei diesen Patienten ist eine hochdosierte inhalative oder eine orale Kortikosteroid-Therapie indiziert. Eine plötzliche Verschlechterung der Symptome kann eine Erhöhung der Kortikosteroid-Dosis, welche unter medizinischer Aufsicht erfolgen sollte, erfordern.
Bei älteren Leuten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erlangen, sollte Salmeterol regelmässig angewendet werden. Der Wirkungseintritt (Zunahme von FEV 1 um >15%) erfolgt innerhalb von 10-20 Minuten; deshalb sollte beim akuten Asthma-Anfall ein kurzwirksamer ?2-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt (z.B. Ventolin) verabreicht werden.
Die langandauernde bronchodilatierende Wirkung von 12 Stunden ist besonders für die Behandlung von nächtlichem Asthma und Anstrengungsasthma günstig.
Salmeterol ersetzt die Behandlung mit antientzündlich wirkenden Mitteln (Kortikosteroide) nicht. Die Patienten sollten darüber informiert werden, die Steroid-Therapie nicht abzubrechen oder von sich aus zu reduzieren, auch wenn sie sich mit Serevent besser fühlen.
Für Patienten, welche Mühe mit dem gleichzeitigen Einatmen und Auslösen des Dosier-Aerosols haben, empfiehlt sich die Volumatic Vorschaltkammer oder Serevent Disk/Diskhaler bzw. Serevent Diskus (Multidosen-Pulverinhalator).

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil der verwendeten Darreichungsform (siehe unter «Zusammensetzung»), inklusive gegenüber dem im Dosier-Aerosol enthaltenen, nicht deklarationspflichtigen Hilfsstoff Sojalecithin.

Vorsichtsmassnahmen
Das Ansprechen auf die Therapie sollte mit Hilfe von Lungenfunktionstests überwacht werden. Der Patient ist anzuweisen, bei akuter oder sich rasch verschlimmernder Atemnot sofort den Arzt oder das nächste Spital aufzusuchen, wenn zusätzliche Inhalationen eines kurzwirksamen ?2-Stimulators mit rasch einsetzendem Wirkungseintritt keine genügende Besserung herbeiführen.
Eine benötigte Dosissteigerung von ?2-Agonisten kann auf eine nicht optimale Therapie oder auf eine Verschlechterung des Asthmas hinweisen. Daher sollte der Therapieplan überprüft und eventuell eine Kortikosteroid-Therapie zusätzlich in Erwägung gezogen werden.
Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung des Asthmas ist potentiell lebensbedrohlich. Deshalb sollte in solchen Fällen grundsätzlich das Einsetzen einer Kortikosteroid-Therapie oder eine Dosiserhöhung der schon bestehenden in Betracht gezogen werden. Bei Risikopatienten wird eine tägliche Peak-Flow-Messung empfohlen.
Bei Patienten mit schwerem oder instabilem Asthma sollten Bronchodilatatoren nicht die einzige oder die Haupttherapie darstellen. Grundsätzlich sollte die Therapie des instabilen Asthmas (akute oder schleichende Verschlechterung) nicht ausschliesslich mit Serevent eingeleitet werden.
Wie alle ?2- Stimulatoren sollte auch Salmeterol mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit hohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-Kreislaufleiden mit Arrhythmie, frischem Herzinfarkt und Diabetes mellitus. Vorsicht ist auch angezeigt bei Patienten, welche an Hyperthyreose leiden.
Vorsicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz:
Da Salmeterol vorwiegend hepatisch eliminiert wird, sind Akkumulationen bei Leberinsuffizienz möglich und entsprechende Patienten sollten engmaschig überwacht werden.
Es liegen keine spezifischen Studien vor zum Einfluss von Serevent auf die Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen; die pharmakologischen Eigenschaften von Salmeterol deuten jedoch nicht auf eine Beeinträchtigung hin.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B.
Die Erfahrungen über die Anwendung von Salmeterol während der Schwangerschaft sind sehr begrenzt. Im Tierversuch sind bei wesentlich höherer als der üblichen Dosierung einige der typischen ?2-agonistischen Auswirkungen auf den Foetus festgestellt worden. Ausgedehnte Untersuchungen mit anderen ?2-Stimulatoren haben jedoch gezeigt, dass diese Auswirkungen bei üblicher Dosierung nicht relevant sind.
Während der Schwangerschaft, vor allem im 1. Trimenon, sollte Serevent nur nach eingehender Nutzen/Risiko-Abklärung verabreicht werden.
Hoch dosierte ?2-Agonisten werden klinisch zur Uterusrelaxation und Verzögerung der Geburt eingesetzt. Obwohl bei inhalativer Applikation diese Wirkungen unwahrscheinlich sind, sollte Salmeterol bei Patientinnen kurz vor der Geburt mit Vorsicht angewendet werden. Es gibt keine Studien über die Wirkungen von Salmeterol während den Wehen oder der Geburt. Bei mit hohen oralen Dosen behandelten Ratten wurde eine leichte Verlängerung der Tragzeit festgestellt.
Stillzeit: Da der Plasmaspiegel von Salmeterol nach einer inhalierten therapeutischen Dosis sehr gering ist, ist anzunehmen, dass die Konzentration in der Muttermilch nicht relevant ist. Trotzdem sollte Salmeterol stillenden Müttern nur nach eingehender Nutzen/ Risiko-Abklärung gegeben werden, da keine Erfahrungen vorliegen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufig (>5%): Tremor.

Gelegentlich (5%-0,1%): Unruhe, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Herzklopfen.

Selten (<0,1%): Paradoxer Bronchospasmus.

Sehr selten: Muskelkrämpfe und Myalgien.
Es liegen Meldungen über Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut vor.
In Einzelfällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (wie z.B. Exanthem, Oedeme, Quincke-Oedem), Arthralgie und Tachykardie berichtet. Auch über Herzarrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen) wurde berichtet, vor allem bei prädisponierten Patienten.
Salmeterol kann, wie andere ?2-Stimulatoren, die QTc-Zeit dosisabhängig verlängern, wobei QTc-Zeit-Verlängerungen über die Grenze von >0,45 s nur bei Dosierungen oberhalb des empfohlenen Bereichs auftraten. Wie mit anderen Inhalationstherapien darf die Möglichkeit eines paradoxen Bronchospasmus nicht ausser Acht gelassen werden. Falls dies eintrifft, sollten sofort kurzwirksame Bronchodilatatoren inhalativ verabreicht, die Therapie mit Salmeterol abgebrochen und auf eine andere Therapie umgestellt werden.
In Einzelfällen wurde nach Inhalation von Lactose/Milchprotein-haltigen pulmonalen Inhalationspräparaten über das Auftreten schwerer allergischer Reaktionen, inklusive anaphylaktischer Schocks, berichtet. Ursächlich war eine zugrundeliegende Milchproteinallergie.

Interaktionen

Asthmatiker sollten nie nichtselektive ?-Blocker (wie Propranolol) erhalten und auch bei der Verabreichung von kardioselektiven ?-Blockern ist Vorsicht am Platz.
Es gibt keine Studien, welche die Interaktionen von Salmeterol mit anderen ?2-Stimulatoren oder Anticholinergika untersuchen. Salmeterol könnte additive Wirkungen mit den beiden Substanzklassen aufweisen.
MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und zum Teil auch Antiarrhythmika können die kardiovaskulären Nebenwirkungen von Beta-Sympathikomimetika und damit auch von Serevent verstärken. Bei Xanthinen besteht Hypokaliämiegefahr.
Kurzwirksame ?2-Agonisten sind bei gleichzeitiger Gabe von Salmeterol wirksam und sollten als «rescue»-Medikation zur Verfügung stehen.

Überdosierung

Zeichen einer Überdosierung sind Tremor der Skelettmuskulatur (besonders der Hände), Kopfschmerzen und Herzfrequenzanstieg. Als Therapie genügt meistens das Absetzen des Medikamentes. In den wenigen Fällen, wo ein Antidot nötig ist, kann ein kardioselektiver ?- Blocker eingesetzt werden, was aber bei Bronchospasmus in der Anamnese immer sehr vorsichtig zu erfolgen hat.
Obwohl die Bioverfügbarkeit des in Serevent enthaltenen Wirkstoffes gering ist, könnte die unbeabsichtigte Einnahme grosser Mengen zu einer Vergiftung führen. Bei oraler Einnahme, welche weniger als 1 Stunde zurückliegt und zu einer schweren Vergiftung führen könnte, soll eine Magenspülung und anschliessend (evtl. wiederholt) die Verabreichung von Kohle erfolgen. Bei schweren Intoxikationen ist eine Überwachung und Korrektur des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes angezeigt.

Sonstige Hinweise

Hinweise 

Dosier-Aerosol
Wie für die meisten Dosier-Aerosole kann die therapeutische Wirkung des Präparates vermindert sein, wenn der Behälter kalt ist. In diesem Fall kann der Metallbehälter nach Entfernung des Kunststoffgehäuses durch Umfassen mit den Händen erwärmt werden; andere Wärmequellen dürfen nicht benützt werden. Der Behälter des Dosier-Aerosols steht unter Druck; er darf nicht beschädigt, gewaltsam geöffnet oder ins Feuer geworfen werden, auch nicht wenn er leer ist.

Disks
Die Einzeldosen sollen erst unmittelbar vor Gebrauch aufgestochen werden. Sie können jedoch im Diskhaler aufbewahrt werden.

Diskus (Multidosen-Pulverinhalator)
Der Diskus soll in geschlossenem Zustand aufbewahrt und der Hebel zur Freisetzung einer Dosis nur unmittelbar vor Gebrauch betätigt werden.

Haltbarkeit 

Dosier-Aerosol
Unter 30 °C, vor Frost und direkter Sonnenbestrahlung geschützt aufbewahren.

Disks
Unter 25 °C und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

Diskus (Multidosen-Pulverinhalator)
Unter 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.

IKS-Nummern

51444, 51446, 53021.

Stand der Information

November 2003.