Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Diclofenac und Misoprostol werden durch die kombinierte Verabreichung in Arthrotec 50/75 nicht beeinflusst.
Absorption
Ca. 3-5 h nach einer Einzeldosis von Arthrotec 50 wurden maximale Blutspiegel von Diclofenac (ca. 0.6-1.5 µg/ml) gefunden, wobei eine grosse inter- und intraindividuelle Variabilität beobachtet wurde. Nach einer Einzeldosis von Arthrotec 75 betrugen die Mittelwerte von Cmax 2.0 µg/ml und Tmax 2.0 h. Bei Einnahme mit oder nach einer Mahlzeit erfolgt die Magenpassage und somit die Resorption langsamer als auf nüchternen Magen. Die absolute Bioverfügbarkeit wird hierdurch jedoch nicht beeinflusst. Misoprostol wird nach Verabreichung von Arthrotec 50/75 ebenfalls rasch resorbiert. Nach ca. 1 h werden mit Arthrotec 50 maximale Konzentrationen seines Hauptmetaboliten, Misoprostolsäure, im Plasma gefunden (ca. 136 pg/ml). Im Steady-State, nach Einnahme von Arthrotec 75 zusammen mit einer Mahlzeit, betrugen die Mittelwerte von Cmax 117 pg/ml und Tmax 0.8 h.
Distribution
Diclofenac wird ins Blut, in die Leber und die Nieren verteilt. Es dringt ebenfalls in die Synovialflüssigkeit ein, wo es seine Höchstkonzentration 2-4 h nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration erreicht. Diclofenac wird zu 99.7% an Serumproteine, hauptsächlich an Albumin, gebunden. Die Proteinbindung von Misoprostolsäure beträgt, konzentrationsunabhängig, weniger als 90%.
Metabolismus
Diclofenac wird vorwiegend über Cytochrom P450 CYP2C9 in der Leber metabolisiert. Bei Patienten, die bekanntermassen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind (Anamnese bzw. Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten), sollte Diclofenac mit Vorsicht angewendet werden: aufgrund reduzierter metabolischer Clearance können bei diesen Patienten sehr stark erhöhte Plasmaspiegel auftreten. Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, vorwiegend aber durch einfache oder mehrfache Hydroxylierung und anschliessende Glucuronidierung.
Misoprostol wird nach der Absorption sofort zu seinem biologisch aktiven Metaboliten, Misoprostolsäure, und danach in zahlreiche inaktive Metaboliten umgesetzt.
Elimination
Ca. 40-60% der applizierten Diclofenac-Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Fäces eliminiert. Die terminale Halbwertszeit beträgt 1-2 h. Mit den empfohlenen Dosierungen wurde keine Kumulation von Diclofenac beobachtet.
Ungefähr 70% der verabreichten Misoprostol-Dosis wird hauptsächlich als inaktive Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Misoprostolsäure liegt bei ungefähr 30 min. In Studien mit mehrfacher Zugabe der Substanz wurde keine Kumulation beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Auch bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, Leberzirrhose ohne portale Dekompensation) verlaufen Kinetik und Metabolismus wie bei Patienten mit gesunder Leber.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird bei Gabe einer Einzeldosis von Diclofenac keine Erhöhung der unveränderten Wirksubstanz beobachtet. Bei einer Kreatinin-Clearance von <10 ml/min ist der theoretische Steady-State-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als beim gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.
Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen leichter bis mittelschwerer Ausprägung werden keine signifikanten Unterschiede der Kinetik von Misoprostol im Vergleich zu nierengesunden Patienten gefunden. Lediglich bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (bei Anurie) ist mit einer Verdoppelung der maximalen Plasmakonzentration, der AUC und der Eliminationshalbwertszeit von Misoprostolsäure zu rechnen.
Ältere Patienten
Für Diclofenac sind keine relevanten Unterschiede von Absorption, Metabolismus und Ausscheidung, bedingt durch das Alter der Patienten beobachtet worden. Bei älteren Patienten ist die AUC von Misoprostolsäure um ca. 40% erhöht.