Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gastrointestinale Wirkungen
Gastrointestinale Entzündungen, Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
Das grösste Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Komplikationen besteht für ältere Patienten, für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, für Patienten, welche zusätzlich thrombozytenaggregationshemmende Medikamente wie Acetylsalicylsäure einnehmen und für Patienten mit früheren gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzerationen, Blutungen oder entzündlichen Erkrankungen. Bei diesen sollte daher Arthrotec 50/75 nur mit Vorsicht angewendet werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Arthrotec 50/75 mit anderen systemisch angewandten NSAR (einschliesslich COX-2-Inhibitoren), oral angewandten Antikoagulantien, Corticosteroiden oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs), siehe «Interaktionen» sowie der Konsum von Alkohol sind wegen des erhöhten Risikos für gastrointestinale Nebenwirkungen ebenfalls zu vermeiden.
Kommt es bei Patienten, welche die Kombination Diclofenac/Misoprostol erhalten, zu Magen-Darm-Blutungen oder Ulzerationen, ist die Behandlung abzubrechen.
Misoprostol, als zweite Komponente von Arthrotec 50/75, schützt die Magenschleimhaut vor diclofenac-induzierten Schädigungen. Trotzdem wurde auch unter Arthrotec 50/75 über das Vorkommen von gastroenteralen und duodenalen Ulzera berichtet.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert, möglicherweise besteht für alle NSAR ein ähnliches Risiko. Da für die Kombination Diclofenac/Misoprostol zur Zeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung und Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden.
Bei Tieren können Prostaglandine des Typs E über eine periphere Vasodilatation eine Hypotonie auslösen. Klinische Studien haben gezeigt, dass Misoprostol in Dosen, die zur Abheilung von Magen- und Duodenalulzera wirksam sind, zu keiner Blutdrucksenkung führt.
Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte die Kombination Diclofenac/Misoprostol bei klinisch gesicherter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
Die relative Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre (CV) Zwischenfälle scheint bei Patienten mit und ohne CV Erkrankungen bzw. Risikofaktoren ähnlich zu sein. Was die absolute Inzidenz anbelangt, dürfte jedoch für Patienten mit bestehenden CV Erkrankungen bzw. Risikofaktoren aufgrund der für sie erhöhten Grundfrequenz ein höheres Risiko bestehen.
Bei mit NSAR behandelten Patienten wurden Fälle von Kounis-Syndrom berichtet. Das Kounis-Syndrom umfasst kardiovaskuläre Symptome infolge einer allergischen Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion mit einer Verengung der Koronararterien und kann potenziell zu einem Myokardinfarkt führen.
Renale Wirkungen
Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte die Kombination Diclofenac/Misoprostol deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie bzw. wenn eine Therapie mit Diclofenac/Misoprostol bei Patienten mit schwerer Dehydration aufgenommen wird.
In seltenen Fällen können NSAR, die Kombination Diclofenac/Misoprostol eingeschlossen, interstitielle Nephritis, Glomerulitis, Papillennekrose und ein nephrotisches Syndrom verursachen. NSAR hemmen die Synthese der renalen Prostaglandine, welche bei Patienten mit eingeschränkter renaler Blutzirkulation und Blutvolumen an der Aufrechterhaltung der renalen Perfusion mitbeteiligt sind. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung von NSAR eine manifeste Niereninsuffizienz auslösen, die sich in der Regel nach Absetzen des Medikaments zur Ausgangslage zurückbildet. Für eine derartige Reaktion sind vor allem Patienten mit Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz, nephrotischem Syndrom oder manifester Nierenerkrankung gefährdet. Diese Patienten sollten während der Therapie mit NSAR sorgfältig überwacht werden.
Diclofenac und seine Abbauprodukte werden vor allem renal ausgeschieden; in welchem Ausmass diese Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz akkumuliert werden, wurde nicht untersucht. Wie bei anderen NSAR, bei denen die Abbauprodukte über die Niere ausgeschieden werden, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.
Hautreaktionen
Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und generalisiertes bullöses fixes Arzneiexanthem (GBFDE) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko, dass diese Reaktion auftritt, scheint bei Behandlungsbeginn am grössten zu sein, und in den meisten Fällen setzen diese Reaktionen innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn ein. Arthrotec sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautveränderungen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden.
Leber
Wie auch bei anderen NSAR können die Werte eines oder mehrerer Leberenzyme während der Behandlung mit Arthrotec 50/75 ansteigen. Dies wurde unter Diclofenac in klinischen Studien beobachtet und kann bei etwa 15% der Patienten eintreten, ist aber selten von klinischen Symptomen begleitet.
Die klinische Bedeutung dieses Phänomens ist unbekannt. In der Mehrheit dieser Fälle handelt es sich um Erhöhungen im Grenzbereich. Gelegentlich (bei 2.5%) wurden mässige Erhöhungen beobachtet (≥3-<8× der oberen Normgrenze), während die Inzidenz deutlicher Erhöhungen (≥8× der oberen Normgrenze) im Bereich von ungefähr 1% blieb. Die Enzymerhöhungen waren im Allgemeinen nach Absetzen des Präparates reversibel. In den oben genannten klinischen Studien kam es in 0.5% der Fälle nebst Leberenzymerhöhungen zu klinisch manifesten Leberschädigungen.
Wie bei anderen NSAR sollten auch bei Arthrotec 50/75 bei der Langzeittherapie die Leberwerte regelmässig kontrolliert werden. Arthrotec 50/75 sollte abgesetzt werden, falls eine Leberfunktionsstörung anhält oder sich verschlimmert und falls klinische Zeichen und Symptome einer Lebererkrankung (z.B. Hepatitis) sowie andere Manifestationen (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.) auftreten.
Zusätzlich zu Leberenzymerhöhungen ist über seltene Fälle von schweren Leberreaktionen, inkl. Ikterus und in Einzelfällen tödlich verlaufende fulminante Hepatitis, berichtet worden. Hepatitis kann ohne Prodromalsymptome auftreten.
Bei Patienten mit hepatischer Porphyrie ist Arthrotec 50/75 mit Vorsicht anzuwenden, da das Medikament eine Attacke auslösen kann.
Hämatologische Wirkungen
NSAR, inkl. Diclofenac, können die Plättchen-Aggregationszeit verlängern. Dieser Effekt wird durch Misoprostol nicht verschlimmert. Während einer längeren Therapie mit Arthrotec 50/75 werden - wie bei anderen hochwirksamen nicht-steroidalen Antirheumatika - regelmässige Blutbildkontrollen empfohlen.