Analgetikum 

Zusammensetzung

1 Tablette enthält: Acetylsalicylsäure 250 mg, Paracetamol 200 mg, Coffein 50 mg, Conserv.: E 200, Excip. pro Compr.

Eigenschaften/Wirkungen

Die in Melabon N enthaltenen Wirkstoffe ergänzen sich durch unterschiedliche Wirkungsmechanismen und -­qualitäten.

Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure (ASS) ist der Essig-Ester der Salicylsäure und gehört als Vertreter der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika (NSAID).
Die periphere analgetische Wirkung kommt durch Hemmung der Cyclooxygenase zustande. Dadurch wird die Bildung der Prostaglandine gehemmt, die an der Entstehung von Schmerzen beteiligt sind.

Paracetamol
Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt.
Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher.
Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Coffein
Coffein ist ein Xanthinderivat.
Es gibt Hinweise, dass es in Kombination mit Paracetamol und Acetylsalicylsäure die analgetische Wirkung von Paracetamol und Acetylsalicylsäure verstärkt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist noch nicht geklärt.
Coffein induziert eine Konstriktion von cerebralen Blutgefässen. Coffein wirkt vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins im ZNS vermindert.
Coffein selbst besitzt kein analgetisches Potential.

Pharmakokinetik

Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure wird nach oraler Gabe rasch und praktisch vollständig resorbiert. Sie wird zu Salicylsäure hydrolisiert, die sich rasch auf Gewebe- und Flüssigkeitsräume verteilt. Wirksame Plasmaspiegel sind nach 30 Minuten nachweisbar. Die maximalen Plasmaspiegel werden nach 2 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Dosen bis zu 3 g täglich 2-3 Stunden. Die Plasmaproteinbindung beträgt 60-90%. Salicylsäure wird vor allem in der Leber abgebaut und praktisch vollständig im Urin als Salicylursäure, als Konjugate der Salicylursäure und als Salicylsäure ausgeschieden. Salicylsäure passiert die Placenta und geht in die Muttermilch über.

Paracetamol
Paracetamol wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden nach 30 Minuten bis zu 2 Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit variiert zwischen 1-4 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist klein (10%). Paracetamol wird in der Leber abgebaut und im Urin in konjugierter Form als Glukuronid und Sulfat ausgeschieden.

Leberinsuffizienz
Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

Niereninsuffizienz
Bei niereninsuffizienten Patienten liegen nur wenige Daten vor, wobei keine Hinweise auf eine verlängerte Halbwertszeit bestehen. Trotzdem wird eine Dosisanpassung empfohlen.
Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Alte Leute
Die Halbwertszeit kann bei alten Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen.

Kinder
Bei Neugeborenen und Kindern wurde im Vergleich zu Erwachsenen keine signifikante Änderung der Halbwertszeit beschrieben.

Coffein
Coffein wird schnell und vollständig resorbiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3-5 Stunden. Coffein wird fast vollständig metabolisiert und im Urin als 1-Methylharnsäure und 1-Methylxanthin ausgeschieden. Coffein passiert die Placenta und geht in die Muttermilch über.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von leichten bis mässig starken, akuten Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen).

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Übliche Einzeldosis: 1-2 Dosen à 250 mg Acetylsalicylsäure, à 200 mg Paracetamol plus 50 mg Coffein.
Übliches Applikationsintervall: 3× täglich, in der Regel im Abstand von 4-8 Stunden.
Maximale Tagesdosis: entsprechend 1,5 g Acetylsalicylsäure, 1,2 g Paracetamol, 300 mg Coffein.
Dieses Präparat ist für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.
Das Medikament sollte mit viel Flüssigkeit (200-300 ml) möglichst nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit auf Paracetamol und verwandte Substanzen sowie gegen Salicylate und/oder andere Entzündungshemmer (Antirheumatika)
- Überempfindlichkeit auf Xanthine
- Hämorrhagische Diathese
- Magen-Darm-Ulcera
- schwere Leberfunktionsstörungen/akute Hepatitis
- schwere Nierenfunktionsstörungen/schwere Niereninsuffizienz
- hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht)
- letztes Trimenon der Schwangerschaft

Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten bei:
- Nieren- und/oder Leberinsuffizienz
- chronischen oder rezidivierenden Magen- oder Duodenalbeschwerden
- hämolytischer Anämie bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
- genetisch bedingtem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
- Asthma bronchiale oder allgemeiner Neigung zu Überempfindlichkeit
- Nasenschleimhautpolypen
- gleichzeitigem Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Medikamenten
- gleichzeitiger Therapie mit gerinnungshemmenden Medikamenten
- Zuständen mit erhöhter Blutungsgefahr (z.B. Dysmenorrhoe, Verletzungen)
Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zur Leberschädigung führen.
Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Längerandauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.
Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh).
Aufgrund des arrythmogenen Potentials von Coffein ist bei Patienten mit Arrythmien und/oder Palpitationen besondere Vorsicht geboten.
Bei Kindern unter 12 Jahren, bei denen Verdacht auf Grippe oder Windpocken besteht, sollte die Anwendung von ASS-haltigen Präparaten mit Vorsicht erfolgen (Reye-Syndrom). Ein Kausalzusammenhang dieses Syndroms mit der Einnahme von salicylathaltigen Arzneimitteln ist bisher allerdings nicht eindeutig erwiesen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie: C, letztes Trimenon der Schwangerschaft D.
Aufgrund bisheriger Erfahrungen gilt das Risiko einer Paracetamol-Einnahme während der Schwangerschaft bezüglich Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen in korrekter Dosierung z.Zt. als gering.
Salicylate und Coffein haben im Tierversuch unerwünschte Effekte (wie erhöhte Sterblichkeit, Wachstumsstörungen, Skelettanomalien, Salicylat-Intoxikationen) auf den Föten gezeigt, es existieren jedoch keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Aufgrund bisheriger Erfahrungen scheint das Risiko bei normalen therapeutischen Dosen allerdings gering zu sein. Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Einnahme von Salicylaten zu Wehenhemmung und Blutungen, zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus führen.
Es sind keine kontrollierten Studien mit der Kombination, weder am Tier noch am Menschen vorhanden. Unter diesen Umständen soll das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Paracetamol, Salicylate und Coffein treten in die Muttermilch über. Die Paracetamol-Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Die Salicylat-Konzentration in der Muttermilch ist gleich oder sogar höher als die mütterliche Plasmakonzentration. Bei den üblichen kurzzeitig angewandten Dosen (für Analgesie) sind keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling zu erwarten. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Magen-Darm-Trakt
- Häufig Mikroblutungen (70%), Magenbeschwerden
- gelegentlich Dyspepsie, Übelkeit sowie Magenbeschwerden in Form von Blähungen, Durchfall, Erbrechen
- selten Magen-Darm-Blutungen, Magen-Darm-Ulzerationen

Überempfindlichkeitsreaktionen
- Gelegentlich Auftreten von Asthma
- gelegentlich erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen
- selten schwere Hautreaktionen bis hin zum Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse
- selten allergische Reaktionen wie Quincke-Ödem, Atemnot, Rhinitis, Bronchospasmus, angioneurotischem Ödem, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock
Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Leber
- Selten Leberfunktionsstörungen

Niere
- Selten Nierenfunktionsstörungen

Blut und blutbildende Organe
- Verlängerte Blutungszeit
- selten allergisch bedingte Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, aplastische Anämie

ZNS-Reaktionen
- Selten Schlaflosigkeit, innere Unruhe
- selten Kopfschmerzen, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen, Schwerhörigkeit, Verwirrtheitszustände

Sonstige
- Tachykardie
- selten Hypoglykämie, Eisenmangelanämie, Störungen des Säure-Basen-Haushaltes

Interaktionen

Acetylsalicylsäure
- Verstärkung der Wirkung von Antikoagulantien, oralen Antidiabetika, Barbituraten, Lithium, Sulfonamiden und Trijodthyronin
- Erhöhung der Plasmakonzentration von Phenytoin und Valproat
- Verstärkung von Wirkung und Nebenwirkungen von allen nicht-steroidalen Antirheumatika
- Erhöhung der Methotrexat-Plasmakonzentration (Verstärkung der Nebenwirkungen von Methotrexat)
- Abschwächung der Wirkung von Aldosteronantagonisten (z.B. Spironolacton), Schleifendiuretika, Urikosurika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon)
- Verlängerung der Plasmahalbwertszeit von Penicillinen
- Zusammen mit Kortikosteroiden steigt das Risiko von Magen-Darm-Blutungen.

Paracetamol
- Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol
- Alkohol (siehe unter «Vorsichtsmassnahmen»)
- Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit
- Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit
- Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert
- Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite
- Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen
- durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt

Coffein
- Reduzierung der Wirkung von Sedativa wie Barbiturate, Antihistaminika
- Verminderung der Ausscheidung von Theophyllin
- synergistische Wirkung gegenüber den tachykarden Wirkungen von z.B. Sympathomimetika, Thyroxin
- Erhöhung der Ausscheidung von Lithium
- Erhöhung des Abhängigkeitspotentials von Substanzen vom Typ des Ephedrin
- orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber, Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn
- Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern

Überdosierung

Im Vordergrund stehen die toxischen Reaktionen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol. Die erforderliche Behandlung richtet sich dementsprechend nach dem Ausmass der Acetylsalicylsäure- und Paracetamol-Intoxikation.

Acetylsalicylsäure
Schwere Vergiftungserscheinungen können sich langsam, d.h. innert 12-24 Stunden nach Einnahme entwickeln. Nach oraler Einnahme einer Dosis bis 150 mg ASS/kg KG ist mit leichten, bei Dosen >300 mg/kg KG mit schweren Intoxikationen zu rechnen.

Symptome
Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ohrensausen, Hörstörungen, Tremor, Verwirrtheitszustände, Hyperthermie, Hyperventilation, Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichts und der Elektrolyte, Exsikkose, Koma, Ateminsuffizienz.

Therapie
Angesichts der lebensbedrohenden Situation bei einer schweren Vergiftung müssen unverzüglich die notwendigen Massnahmen ergriffen werden: Verhinderung resp. Verminderung der Resorption, Magenspülung in Frühfällen (bis eine Stunde nach Einnahme), Aktivkohle repetitiv. Elektrolyte kontrollieren und korrigieren. Glukosezufuhr. Natriumbikarbonat zur Azidosekorrektur und zur Förderung der Ausscheidung (Urin-pH >8). Glycin: initial 8 g oral, dann alle 2 Stunden 4 g während 16 Stunden. Eventuell Hämoperfusion oder Hämodialyse (Indikationen können im Schweizerischen Toxikologischen Informa­tionszentrum erfragt werden).

Paracetamol
Nach oraler Einnahme von 7,5-10,0 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 150-200 mg/kg beim Kind (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.
Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum.
Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Symptome
1. Phase (= 1. Tag)
Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl.
2. Phase (= 2. Tag)
subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.
3. Phase (= 3. Tag)
Transaminasewerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Therapie
Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:
Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1(-2 h sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle;
Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden;
Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Coffein
Plasmakonzentration ab etwa 15-20 µg Coffein/ml können toxische Reaktionen bewirken.

Symptome
Magenschmerzen, Delirium, Schlaflosigkeit, Diurese, Dehydratation.

Therapie
Neben resorptionsverhindernden Massnahmen (Emesis, Lavage) richtet sich die Behandlung einer Überdosierung mit Coffein nach den Symptomen. Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung von Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie kann mit Beta-Blockern behandelt werden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Verfalldatum beachten.

IKS-Nummern

51695.

Stand der Information

Juni 2000.
RL88