Pharmakokinetik

Estraderm TTS 50

Distribution
Bei wiederholter Applikation von Estraderm TTS 50 2× wöchentlich beträgt die durchschnittliche Estradiolkonzentration im Plasma 40-50 pg/ml. Sie erreicht damit den physiologischen Konzentrationsbereich und liegt ungefähr 30-40 pg/ml über dem postmenopausalen Basalwert von etwa 10 pg/ml. Nach Beendigung einer 4tägigen Applikationsperiode ist die Plasmakonzentration von Estradiol innerhalb von 24 h wieder auf den Ausgangswert abgesunken.
Auch unter wiederholter Applikation kommt es nicht zu einer Akkumulation von Estradiol. Unabhängig von der Dauer der Behandlung liegt das durchschnittliche Verhältnis E2:E1 im Plasma bei 1:1.

Metabolismus
Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert.
Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol, Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate). Diese sind weit weniger wirksam als Estradiol.
Estrogenmetaboliten durchlaufen zudem einen enterohepatischen Kreislauf.

Elimination
Die Menge der im Urin ausgeschiedenen Estradiolkonjugate ist während der Applikation konstant erhöht und liegt bei 2,0-2,5 µg pro Gramm Kreatinin. Nach Entfernen des Systems fällt sie innerhalb von 2-3 Tagen wieder auf den Basiswert von 0,5 µg pro Gramm Kreatinin ab.
Die Halbwertszeit der Elimination von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h. Die metabolische Plasma-Clearance liegt zwischen 650 und 900 l/(d·m²). Die Ausscheidung der Konjugate erfolgt grösstenteils im Urin.

Estragest TTS 0,25/50

Absorption
Die Haut ist die geschwindigkeitsbestimmende Barriere für die Resorption von NETA und NET, denn die Geschwindigkeit, mit der NETA in vitro aus dem TTS abgegeben wird, ist um ein Mehrfaches höher als die, mit der NETA/NET die Epidermis durchdringt. Die interindividuelle Variabilität der Aufnahme von NETA/NET ist dennoch gering. Im Gegensatz dazu wird die Zufuhrgeschwindigkeit von Estradiol hauptsächlich durch das TTS gesteuert.

Distribution
Bei erstmaliger Applikation eines Pflasters erreicht die Plasmakonzentration von NET innerhalb von 2 Tagen ein Plateau, das während wiederholter Applikation zwischen 0,5 und 1,0 ng/ml (im Mittel 0,7-0,8 ng/ml) liegt.
Zwei Tage nach Entfernen des Pflasters Estragest TTS 0,25/50 befinden sich die NET-Konzentrationen wieder in der Nähe des unspezifischen Ausgangswerts von <0,15 ng/ml. Das aus Estragest TTS 0,25/50 abgegebene Estradiol führt zu einem ähnlichen Konzentrationsprofil wie bei Verwendung von Estraderm TTS 50. Während der ganzen Zeit der Applikation von Estragest TTS 0,25/50 kommt es bei keinem der beiden Steroide zu einer Akkumulation im Plasma.
Die individuellen und die mittleren AUC-Werte der Plasma-Konzentration verdoppeln sich ungefähr sowohl für NET wie für Estradiol, wenn gleichzeitig 2 Pflaster Estragest TTS 0,25/50 appliziert werden.
Bei wiederholter Applikation von Estragest TTS 0,25/50 liegen die NET-Plasmaspiegel im gleichen Bereich wie nach einer Einzelapplikation; dies zeigt, dass sich in der Haut kein Depot aufbaut.

Metabolismus
Das aus dem Kombinationspflaster Estragest TTS 0,25/50 freigesetzte Norethisteronacetat (NETA) wird während der Diffusion durch die Haut in grossem Umfang durch Esterasen hydrolysiert. Die Hydrolyse findet auch in Vollblut und praktisch allen Organen statt.
Durch die enzymatische Aufspaltung entsteht Norethisteron (NET), das im Organismus zirkulierende wirksame Hormon.
Während Langzeitverabreichung gibt es keine Veränderung der Pharmakokinetik von NET. In erster Linie wird NET in der Leber metabolisiert, und zwar durch Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydrosteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxy-Derivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden überwiegend als Konjugate (Sulfate, Glukuronide) im Urin oder in den Faeces ausgeschieden.

Elimination
Der Mittelwert der Ausscheidung der Konjugate von NET und Estradiol im Urin entspricht dem jeweiligen Konzentrationsprofil im Plasma.
NET wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 6-8 h aus dem Plasma eliminiert. Insgesamt beträgt nach oraler Verabreichung von NETA die Plasma-Clearance von NET im Durchschnitt 340 l/(d·m²).