Zusammensetzung

Wirkstoffe
Vinorelbinum ut Vinorelbini tartras
Hilfsstoffe
Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung:
Wasser für Injektionszwecke
Navelbine Weichkapseln: Excipiens pro capsula.
Füll-Lösung: Ethanol wasserfrei; gereinigtes Wasser; Glyzerin; Macrogol 400.
Kapselhülle: Gelatine; Glyzerin 85 %; Anidrisorb 85/70 [Sorbitol (E420); Sorbitan-1,4; Mannitol (E421); höhere Polyole]; mittelkettige Triglyzeride; PHOSAL 53 MCT (Phosphatidylcholin; Glyzeride; Ethanol wasserfrei); Farbstoffe E171-Titandioxid E172, rotes Eisenoxid (bei 30 mg Weichkapsel) E 172 gelbes Eisenoxid (bei 20 mg Weichkapsel)
Drucktinte: Carminsäure (E120); Natriumhydroxid; Aluminiumchlorid-Hexahydrat; Hypromellose, gereinigtes Wasser; Propylenglykol (E1520).
Hilfsstoffe von besonderem Interesse:
Jede Dosis von Navelbine 20 mg und 30 mg Weichkapseln enthält Ethanol und Sorbitol (E420)
20 mg Weichkapsel: Ethanol 5 mg; Sorbitol (E420) 5.36 mg.
30 mg Weichkapsel: Ethanol 7.5 mg; Sorbitol (E420) 8.11 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms in Kombination mit einem Platinderivat (z.B. Cisplatin).
Monotherapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium 3 oder 4) bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand, welche sich nicht für ein Platinum-Doublet oder eine zielgerichtete Therapie eignen. Der Nutzen einer zielgerichteten Therapie soll bei der Behandlung von Patienten mit z.B. ALK Mutation oder EGFR Aktivierung abgeklärt werden.
Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms in Monotherapie oder in Kombination mit Capecitabin nach Versagen einer Therapie mit Anthrazyklinen und Taxanen oder falls Anthrazykline und Taxane nicht angezeigt sind.

Dosierung/Anwendung

Navelbine soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Chemotherapie angewendet werden. Im Allgemeinen richten sich die Dosierungshinweise zu Behandlungsdauer und -intervall nach dem Zustand des Patienten und dem gewählten Therapieschema des behandelnden Arztes.
Übliche Dosierung
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom - Monotherapie (i.v. oder oral)
Bei intravenöser Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 30 mg/m² pro Woche über 6 Zyklen.
Bei oraler Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 60-80 mg/m² pro Woche über 6 Zyklen, wobei mit 60 mg/m² pro Woche begonnen wird. Nach der dritten Anwendung wird unter Berücksichtigung der Neutrophilenzahl eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² pro Woche empfohlen (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom - Navelbine (i.v. und oral) in Kombination mit Cisplatin
Erstdosis von Navelbine i.v. 25 mg/m² mit Cisplatin 100 mg/m² an Tag 1, gefolgt von Navelbine oral 60 mg/m² an Tag 8, 15 und 22. Dieser Zyklus kann alle 4 Wochen wiederholt werden. Gestützt durch Literaturdaten kann die Applikationsfrequenz von Navelbine adaptiert werden, z.B. Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben.
Mammakarzinom - Monotherapie (i.v. oder oral)
Bei intravenöser Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 25–30 mg/m² pro Woche, über im Allgemeinen 6 Zyklen.
Bei oraler Monotherapie beträgt die übliche Dosierung 60-80 mg/m² pro Woche über im Allgemeinen 6 Zyklen, wobei mit 60 mg/m² pro Woche begonnen wird. Nach der dritten Anwendung wird unter Berücksichtigung der Neutrophilenzahl eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² pro Woche empfohlen (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Mammakarzinom - Navelbine (i.v. und oral) in Kombination mit Capecitabin
Während der ersten Anwendung sollte Navelbine i.v. verabreicht werden, anschliessend kann auf Weichkapseln 60-80 mg/m²/Woche gewechselt werden. Gestützt durch Literaturdaten kann auch mit einer oralen Navelbine-Anwendung begonnen werden, z.B. Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
Maximale Dosis (i.v.)
Maximale verträgliche Dosis: 35,4 mg/m².Maximale Einzeldosis: 60 mg.
Maximale Dosis (oral)
Die maximal zulässige Gesamtdosis von 120 mg/Woche bei einer Dosierung von 60 mg/m² und von 160 mg/Woche bei einer Dosierung von 80 mg/m² sollte auch bei Patienten mit einer Körperoberfläche von ≥ 2 m2 niemals überschritten werden.
Kombinationstherapie
Kombinationstherapien mit Navelbine oral:
Bei Kombinationen mit anderen antitumoralen Medikamenten ist die exakte Dosierung den Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Gestützt durch Literaturdaten kann Navelbine oral im Rahmen von Kombinationstherapien mit folgendem Therapieschema angewendet werden: 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 im ersten 3-Wochen Zyklus, danach Erhöhung auf 80 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 für die folgenden 3-Wochen-Zyken, soweit die hämatologischen Parameter diese Dosiserhöhung zulassen (siehe auch «Monotherapie mit Navelbine oral»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Hämatologie: Die Behandlung muss unter strenger hämatologischer Überwachung des Patienten durchgeführt werden. Dies ist vor jeder Verabreichung zu beachten. Im Falle einer Granulozytopenie (Neutrophile <1’500/mm³) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchen <100’000/mm³) muss die Verabreichung bis zur Normalisierung der Werte aufgeschoben und der Patient entsprechend überwacht werden.
Monotherapie mit Navelbine oral:
·Für die ersten drei Anwendungen beträgt die Dosierung 60 mg/m2 einmal pro Woche. Nach der dritten Anwendung wird eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m² einmal pro Woche empfohlen. Ausgenommen sind Patienten, bei denen die Neutrophilenzahl während der ersten 3 Gaben von 60 mg/m² pro Woche auf unter 500/mm3 oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1‘000/mm3 abfiel; bei diesen Patienten darf keine Erhöhung der Dosis auf 80 mg/m2 erfolgen.
·Fällt die Neutrophilenzahl während der Behandlung mit 80 mg/m2 pro Woche auf Werte zwischen 500 und 1‘000/mm³ ist die Verabreichung der nächsten Dosis bis zur Erholung des Neutrophilenwertes zu verschieben und die Dosis für die nächsten 3 Anwendungen von 80 mg/m2 auf 60 mg/m2 pro Woche zu reduzieren. Die Dosis kann wieder von 60 mg/m2 auf 80 mg/m² pro Woche erhöht werden, wenn – wie für die ersten drei Anwendungen festgelegt - die Neutrophilenzahl während den letzten 3 Dosen zu 60 mg/m² pro Woche nicht unter 500/mm3 oder nicht mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1‘000/mm3 abfiel.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:
Navelbine i.v.:
Bei Patienten mit Bilirubin >2 des Normalwerts und Transaminasen >5 des Normalwerts wird empfohlen, die Dosis von Navelbine um 1/3 zu reduzieren (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Gabe von CYP3A4-Inhibitoren ist insbesondere eine vorsichtige Dosierung notwendig.
Navelbine oral:
Navelbine Weichkapseln können bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 1,5 x obere Grenze des Normbereichs (OGN) und GPT und/oder GOT zwischen 1,5 und 2,5 x OGN) mit der Standarddosis von 60 mg/m² Körperoberfläche (KOF) / Woche angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 x OGN, unabhängig vom GOT- und GPT-Wert) sollten Navelbine Weichkapseln mit einer Dosis von 50 mg/m² KOF/Woche angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Weil Vinorelbin nur zu einem kleinen Teil renal eliminiert wird, scheint eine Dosisadaption bei Niereninsuffizienz nicht notwendig. Bis zum Vorliegen von klinischen Studien bei Niereninsuffizienz ist Vinorelbin mit Vorsicht anzuwenden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte vorsichtig behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Da bisher keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vorliegen, wird eine Anwendung nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung wird nach Verdünnung als langsame Bolusinjektion oder als Kurzinfusion intravenös verabreicht (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Navelbine Weichkapseln sind mit Wasser zu schlucken, ohne die Weichkapseln dabei zu kauen oder zu lutschen. Es wird empfohlen, unmittelbar vor oder nach der Einnahme von Navelbine Weichkapseln etwas Nahrung zu sich zu nehmen (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Vinorelbin, anderen Vinca-Alkaloiden oder einen der Hilfsstoffe; Neutrophilenwerte <1‘500/mm³; schwere Infektionen (akute oder innerhalb der letzten 2 Wochen); Thrombozytopenie (<100’000/mm³); schwere Leberinsuffizienz; Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»); nicht operierbares nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, das eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigt; Erkrankungen, die die Resorption stark beeinträchtigen (bei oraler Form); vorangegangene erhebliche Resektion von Magen oder Dünndarm (bei oraler Form); gleichzeitige Gabe mit dem Gelbfieber-Impfstoff.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung soll unter strikter hämatologischer Überwachung des Patienten erfolgen (Bestimmung des Hämoglobins, Zählung der Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten vor jeder erneuten Verabreichung; siehe «Dosierung/Anwendung»).
Aufgrund einer Chemotherapie-bedingten Thrombozytopenie sollte bei Patienten, die mit oralen Blutgerinnungshemmern behandelt werden, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erhöht werden.
Aufgrund des neurotoxischen Potentials von Vinorelbin ist bei der Behandlung von Patienten mit Erkrankungen des zentralen und des peripheren Nervensystems Vorsicht geboten.
Navelbine darf nicht verabreicht werden, wenn gleichzeitig mit der Chemotherapie bestrahlt wird und das Bestrahlungsfeld die Leber einschliesst.
Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.
Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung geboten.
Wenn innerhalb weniger Stunden nach Einnahme der Navelbine Weichkapseln Erbrechen eintritt, soll in dieser Woche keine weitere Einnahme erfolgen. Eine antiemetische Behandlung (z. B. mit oralen 5-HT3-Antagonisten wie Odansetron oder Granisetron) kann das Erbrechen reduzieren.
Patienten mit einer Fructose-Intoleranz sollten Navelbine Weichkapseln wegen des enthaltenen Sorbitols nicht einnehmen. Für diese Patienten steht Navelbine zur intravenösen Verabreichung zur Verfügung.
Navelbine Lösung für intravenöse Injektion/Infusion muss strikt intravenös verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen, da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Es wird empfohlen, in diesem Fall einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden.
Unter Verwendung der intravenösen pharmazeutischen Form von Navelbine wurde über pulmonale Toxizität berichtet, einschliesslich schwerer akuter Bronchospasmen, interstitieller Pneumonitis und akutem Atemnotsyndrom (ARDS). Im Rahmen von interstitieller Pneumonitis und ARDS wurde von Todesfällen berichtet. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von interstitieller Pneumonitis und ARDS nach der Verabreichung von Vinorelbin betrug eine Woche (Bereich 3 bis 8 Tage).
Die Infusion muss bei Patienten, die eine ungeklärte Dyspnoe entwickeln oder Anzeichen einer Lungentoxizität aufweisen, sofort unterbrochen werden. Navelbine muss bei bestätigter interstitieller Pneumonitis oder ARDS dauerhaft abgesetzt werden. Die mögliche Interaktion mit Mitomycin C ist zu beachten (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Bei japanischen Populationen wurde häufiger von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet. Diese spezifische Bevölkerung sollte mit besonderer Aufmerksamkeit beobachtet werden.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durch Metastasen ändert sich die Pharmakokinetik von Navelbine. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
Navelbine Weichkapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. sie sind nahezu „natriumfrei“.
Navelbine 20 mg Weichkapseln enthalten 5 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Weichkapsel entsprechend 0.07 mg/kg.
Navelbine 30 mg Weichkapseln enthalten 7.5 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Weichkapsel, entsprechend 0.11 mg/kg.
Die Menge in einer Weichkapsel entspricht weniger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein.
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
20 mg Navelbine Weichkapseln enthalten 5.36 mg Sorbitol in jeder Weichkapsel.
30 mg Navlebine Weichkapseln enthalten 8.11 mg Sorbitol in jeder Weichkapsel. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Interaktionen

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:
Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin und Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.
Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Vinorelbin und anderen myelotoxischen Arzneimitteln besteht die Gefahr einer verstärkten Myelosuppression.
Mitomycin C: Wie bei allen Vinca-Alkaloiden, muss die gleichzeitige Verwendung von Mitomycin C sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko des Auftretens eines Bronchospasmus oder einer Dyspnoe steigt. In seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet.
Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Navelbine Weichkapseln und starken Modulatoren dieses Membrantransporters (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin, oder die unten aufgeführte Auflistung der CYP3A4-Induktoren) Vorsicht geübt werden.
CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym induziert (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) oder hemmt (wie Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromyin, Nefazodon) kann die Konzentration von Vinorelbin beeinflussen.
In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.
Die Pharmakokinetik von Vinorelbin wird durch die Kombination mit Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten (z.B. Ondansetron oder Granisetron) nicht beeinflusst.
Eine Interaktion mit Vitamin K-Antagonisten (beispielsweise Phenprocoumon und Acenocoumarol) ist möglich und kann zu einer reduzierten Prothrombinzeit führen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. Navelbine zeigte im Tierversuch eine letale Wirkung auf Embryos und Föten und war teratogen.
Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen- und fetalen Missbildungen.
Navelbine ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Schwangerschaft währen der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden.
Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Bei einer unerlässlichen Anwendung von Navelbine während der Stillzeit sollte deshalb abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Fertilität
Männern, die mit Navelbine behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 3 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Betreffend die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist jedoch beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Knochenmarkdepression ist der limitierende toxische Effekt. Sie führt hauptsächlich zu einer Neutropenie mit einem Nadir am Tag 5 bis 7.
Navelbine i.v.
Die weiteren meistgemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie, neurosensorische Störungen, gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, Erhöhung der Leberwerte, Alopezie und lokale Phlebitis.
Navelbine oral
Die weiteren meistgemeldeten unerwünschten Wirkungen: Anämie und Thrombozytopenie sowie gastrointestinale Störungen mit Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis und Obstipation.Müdigkeit und Fieber wurden auch öfters gemeldet. Mit Navelbine oral kann eine medulläre Aplasie mit hepatischen Störungen assoziiert sein.
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklasse mit Häufigkeitsangaben aufgelistet:
„Sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (<1/10, ≥1/100), „gelegentlich“ (<1/100, ≥1/1000), „selten“ (<1/1000, ≥1/10‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)".

*Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Überdosierung mit Navelbine i.v. kann mit einer medullären Aplasie mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus assoziiert sein. Überdosierung mit Navelbine Kapseln kann mit einer medullären Aplasie und in manchen Fällen mit infektiöser Komplikation, Fieber und eventuell paralytischem Ileus oder hepatischen Störungen assoziiert sein. Da ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist, sind bei jeder Überdosierung symptomatische Massnahmen angezeigt. Dazu gehören:
·fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten,
·tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können,
·Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung eines Ileus,
Überwachung des Kreislaufsystems, Kontrolle der Leberfunktion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01CA04
Wirkungsmechanismus
Navelbine ist ein Zytostatikum aus der Klasse der Vinca-Alkaloide.
Ziel seiner Aktivität auf molekularer Ebene ist das dynamische Gleichgewicht zwischen Tubulin und Mikrotubuli. Navelbine verhindert die Polymerisierung von Tubulin in der Mitose. Seine spiralisierende Wirkung auf Tubulin ist weniger ausgeprägt als bei Vincristin.
Pharmakodynamik
Navelbine blockiert die Zellteilung von der G2- bis zur M-Phase. Dies führt in der Interphase oder bei der nachfolgenden Mitose zum Zelltod.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
Die empfohlene Dosierung nach oraler Verabreichung wurde in einer multizentrischen, randomisierten und kontrollierten Studie in der beantragten Dosierung untersucht. Es wurden 115 Patienten ohne vorgängige Chemotherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) eingeschlossen. 77 Patienten erhielten Navelbine oral 60 mg/m² pro Woche während der ersten 3 Anwendungen und anschliessend 80 mg/m² pro Woche. 38 Patienten wurden mit Navelbine i.v. 30 mg/m² pro Woche behandelt. Gemäss unabhängigem Review war die Ansprechrate in der ersten Gruppe 12% (95% Konfidenzintervall (KI) 5–19%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 3,3 bzw. 9,4 Monate. Die Ansprechrate für die Patienten, die Navelbine i.v. erhielten, war 11% (95%KI 1–20%), die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Überleben waren 2,1 bzw. 7,9 Monate.
In einer nicht komparativen Studie wurde bei first-line Therapie die Kombination Vinorelbine mit Cisplatin an 56 Patienten getestet mit zunächst einer i.v. Gabe von Navelbine 25 mg/m² und Cisplatin 100 mg/m² am Tag 1 und anschliessend mit oraler Applikation von Navelbine 60 mg/m² an den Tagen 8, 15 und 22. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Gemäss unabhängigem Review betrug die Ansprechrate 30,4% (95%KI 18–42%). Die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 5,5 Monaten und das mediane Überleben bei 8,9 Monaten.
In einer Phase III Studie erhielten die Patienten als first-line Therapie randomisiert Cisplatin 80 mg/m2 mit Navelbine i.v. 30 mg/m2 an Tag 1 und Navelbine oral 80 mg/m2 an Tag 8 alle 3 Wochen, nach einem ersten Zyklus mit Navelbine i.v. 25 mg/m2 an Tag 1 und Navelbine oral 60 mg/m2 an Tag 8 (Arm A, 190 Patienten) oder Cisplatin 75 mg/m2 mit Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 alle 3 Wochen (Arm B, 191 Patienten), für maximal sechs Zyklen in beiden Armen. Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug 3,2 Monate (95%KI 3,0–4,2 Monate) in Arm A und 4,1 Monate (95%KI 3,5–4,5 Monate) in Arm B. Gemäss unabhängigem Review betrug die Gesamtansprechrate in der Intention-to-Treat Population 27,4% (95%KI 21,2–34,2%) in Arm A und 27,2% (95%KI 21–34,2%) in Arm B. Die mediane Dauer des Ansprechens auf die Therapie lag bei 7,7 Monaten in Arm A und 7,4 Monaten in Arm B. Das mediane progressions-freie Überleben betrug 4,9 Monate vs. 5,1 Monate, das mediane Gesamtüberleben 9,9 Monate vs. 9,8 Monate in Arm A bzw. Arm B.
Behandlung des Mammakarzinoms
Zur Kombinationstherapie mit Capecitabin wurden sechs Phase II Studien durchgeführt. Insgesamt 553 Patientinnen wurden in diese Studien eingeschlossen. 92 Patientinnen erhielten Navelbine oral 60 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 alle 3 Wochen. 115 Patientinnen erhielten Navelbine oral 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen. 148 Patientinnen erhielten Navelbine oral 80 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen, nach einem ersten Zyklus mit Navelbine oral 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 8. Alle Patientinnen erhielten Capecitabin 1000 mg/m2 2-mal täglich an den Tagen 1 – 14, bei jeweils dreiwöchiger Zyklusdauer.
Es wurden Ansprechraten zwischen 20% und 56,5% (ITT) und 23,5% und 56,5% (PPT) gefunden. Das mediane progressionsfreie Überleben war 3,4; 7,2; 7,6; 8,4; 8,4 und 10,5 Monate, das mediane Gesamtüberleben 11,3; 17,5; 22,2; 25,8; 29,2 und 30,2 Monate.

Pharmakokinetik

Der Serumspiegel steigt proportional bis zu einer Dosis von 45 mg/m² nach intravenöser Verabreichung und bis zu einer Dosis von 100 mg/m² nach oraler Gabe an.
Absorption
Navelbine wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Tmax liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (Cmax) beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m² ungefähr 130 ng/ml.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin beträgt ca. 43 ± 14% und wird von einer gleichzeitigen Nahrungseinnahme nicht beeinflusst.
Orale Vinorelbin-Dosen von 60 und 80 mg/m² Körperoberfläche (KOF) führen zu vergleichbaren Blutspiegeln wie jeweils 25 und 30 mg/m² KOF der intravenösen Darreichungsform. Von diesem Umrechnungsverhältnis leiten sich die oralen Dosierungsempfehlungen ab. Darüber hinaus sind auf dieser Grundlage zur Verbesserung der Patientenakzeptanz Kombinationsschemata mit abwechselnden Verabreichungen von intravenösem und oralem Navelbine möglich.
Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexposition ist nach oraler und intravenöser Verabreichung etwa gleich.
Distribution
Der Wirkstoff wird im Organismus breit verteilt; das Verteilungsvolumen beträgt über 21,2 l/kg. Die Bindung an Plasmaproteine ist niedrig (13,5%); dagegen wird Vinorelbin in hohem Grade an Thrombozyten gebunden (78%).
Im Lungengewebe erreichen die Konzentrationen 300fach höhere Werte als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.
Metabolismus
Vinorelbin wird in der Leber in geringem Ausmass über CYP3A4 metabolisiert. Von den gebildeten Metaboliten ist nur der Hauptmetabolit 4-O-Deacetylvinorelbin aktiv. Es wurden keine Glucuron- oder Schwefelsäurekonjugate festgestellt.
Elimination
Die Blutkonzentrationen von Vinorelbine nehmen nach intravenöser Gabe triexponentiell ab. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 38 Stunden. Die Gesamtclearance von Vinorelbin ist hoch (0,72 l/h/kg) und entspricht der Leberdurchblutung. Vinorelbin wird vorwiegend biliär eliminiert, hauptsächlich in unveränderter Form und in geringem Masse als Metaboliten. Die renale Elimination ist gering (<20% der Dosis) und erfolgt im Wesentlichen in Form von unverändertem Vinorelbin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen / Leberfunktionsstörungen durch Metastasen:
Untersuchungen an Patienten mit Lebermetastasen bei intravenöser und oraler Verabreichung ergaben, dass eine Reduktion der Clearance von Vinorelbin erst bei sehr ausgeprägter Metastasierung der Leber gefunden wird (75%). Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2 des Normalwerts, OGN oder UNL) und Transaminasen >5 des Normalwerts (OGN oder UNL) war die durchschnittliche Gesamtclearance etwa gleich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wird dennoch vorgeschlagen, die Dosis zu reduzieren (siehe «spezielle Dosierungsanweisungen»).
Untersuchungen mit intravenösem und oralem Vinorelbin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Child Pugh A-C liegen nicht vor.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer renalen Insuffizienz auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurde nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.
Ältere Patienten
Eine Studie mit Navelbine bei 52 älteren Patienten (³ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Navelbine jedoch Vorsicht geboten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Navelbine bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die Toxizität nach wiederholter oraler Verabreichung von Vinorelbin an Ratten war geprägt durch Anämie, Neutropenie und Lymphopenie. Eine Folge davon waren Hämorrhagien und Infektionen. Erhöhte Leberenzyme korrelierten mit hepatozellulärer Nekrose und Entzündungen. Es wurden auch gastrointestinale Läsionen beobachtet, wobei nicht alle morphologischen Veränderungen Reversibilität zeigten. Der NOEL betrug in der subakuten oralen Studie 7,5 mg/kg und in der subchronischen Ratten-Studie 3 mg/kg. Vergleichbare Symptome wurden auch beim Hund beobachtet, mit einem NOEL von 0,25 mg/kg.
Mutagenität
Vinorelbin wirkt in Modellsystemen in vitro und in vivo mutagen. Aufgrund der Störung der Spindelfunktion während der Zellteilung werden Fehlteilungen von Chromosomen induziert (Aneuploidien und Polyploidien), und es ist zu erwarten, dass derartige Wirkungen auch beim Menschen auftreten.
Karzinogenität
In intravenösen Karzinogenitätsstudien an Maus und Ratte wurden Dosen bis 0,8 mg/kg Vinorelbin alle 2 Wochen während 78–104 Wochen verabreicht. Die höhere Inzidenz von Adenomen der Leber und der Harder’schen Drüse bei Mäusen und von Leukämien bei Ratten können als nicht substanzbedingt gewertet werden.
Reproduktionstoxizität
Intravenöse Reprotoxstudien an Ratten wiesen nicht auf eigentliche Teratogenität, auf peri/postnatale Toxizität oder auf Fertilitätsverminderung hin, währendem beim Kaninchen bei Maternaltoxizität auch Missbildungen auftraten.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Mit anderen Vinca-Alcaloiden wurden Repolarisierungsstörungen am Herzen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt (Gefahr der Ausfällung) und nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Anbruch Rest verwerfen.
Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung in Neutralglasflaschen, PVC und Polyethylenbeuteln (siehe Hinweise für die Handhabung) wurde die chemisch-physikalische Stabilität für folgende Zeiträume und Bedingungen nachgewiesen: 1 Tag bei Raumtemperatur (15-25°C) und Lichteinwirkung oder 40 Tage bei Raumtemperatur (15-25°C) bzw. im Kühlschrank (2-8°C), jeweils vor Licht geschützt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.
Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C aufzubewahren.
Allfällige Reste verdünnter oder unverdünnter Lösung sind fachgerecht zu entsorgen.
Besondere Lagerungshinweise
Navelbine Weichkapseln
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung
Die Verabreichung muss unbedingt intravenös mittels eines Infusionsschlauchs erfolgen.
Navelbine kann als langsame Bolusinjektion (5 bis 10 Min.) in 20 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% oder als Kurzinfusion (20 bis 30 Min.) in 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder Glucose 5% verabreicht werden. Nach der Verabreichung sollte stets eine gründliche Spülung der Vene mit dem Lösungsmittel (250 ml physiologische Kochsalzlösung während 15 bis 30 Min.) vorgenommen werden.
Die einwandfreie Einführung der Injektionsnadel in die Vene ist von ausserordentlicher Wichtigkeit.
Falls Navelbine während der intravenösen Verabreichung in das paravenöse Gewebe infiltriert, kann es zu schweren lokalen Reizungen oder nekrotisierenden Veränderungen kommen. Die Verabreichung muss in diesem Falle unterbrochen, soviel Wirkstofflösung wie möglich aus dem betroffenen Bezirk abgesaugt und Hyaluronidase infiltriert werden, bevor die restliche Navelbine-Dosis in eine andere Vene verabreicht wird. In klinischen Studien musste bei ca. 75% der Patienten ein Zentralvenenkatheter gelegt werden.
Navelbine ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus PVC oder Polyethylen oder Infusionsflaschen aus neutralem, farblosem Glas. Navelbine zeigt eine mehr oder weniger ausgeprägte gelbliche Färbung, die keinen Einfluss auf die Qualität des Präparats hat.
Navelbine Weichkapseln
Navelbine Weichkapseln sind nur für den oralen Gebrauch bestimmt und in einer kindergesicherten Packung abgepackt.
Öffnung
1. Schneiden Sie den Blister entlang der schwarz gepunkteten Markierung mit einer Schere auf.
2. Entfernen Sie die weiche Plastikfolie.
3. Drücken Sie die Weichkapsel durch die Aluminiumfolie.
Beschädigte Weichkapseln dürfen nicht geschluckt werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden. Hat ein Patient versehentlich eine Weichkapsel zerkaut, sollte er den Mund mit Wasser oder physiologischer Natriumchloridlösung gründlich ausspülen.
Hinweise betreffend Zytostatika
Bei der Handhabung von Navelbine Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- / Infusionslösung, der Zubereitung von Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu beachten.
Die Vorbereitung und Verabreichung der Navelbine-Lösung sollen durch qualifiziertes Personal erfolgen. Schwangere Frauen sollen mit dem Präparat nicht in Berührung kommen.
Die Vorbereitung der Navelbine-Lösung soll mit Schutzbrille, Einweghandschuhen, Schutzmaske und Einwegschürze an einem dafür vorgesehenen Arbeitsplatz im Laminar Flow erfolgen.
Die Navelbine-Lösung resp. der bei Beschädigung der Weichkapsel austretende flüssige Inhalt haben bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Bei jedem Kontakt ist die kontaminierte Stelle mit viel Wasser oder mit physiologischer Natriumchloridlösung zu waschen.

Zulassungsnummer

51783, 56774 (Swissmedic).

Packungen

Navelbine 10 mg Konzentrat für Injektions-/Infusionslösungen - Stechampullen 10 × 1 ml* [A]
Navelbine 50 mg Konzentrat für Injektions-/Infusionslösungen - Stechampullen 2 × 5 ml* [A]
Navelbine 50 mg Konzentrat für Injektions-/Infusionslösungen - Stechampullen 10 × 5 ml* [A]
Navelbine 20 mg Weichkapsel 1 (hellbraun)* [A]
Navelbine 30 mg Weichkapsel 1 (rosa)* [A]

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, 4123 Allschwil

Stand der Information

Februar 2021