Modulator der Dopaminrezeptoren 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dihydroergocriptinum* ut Dihydroergocriptini mesilas.

Hilfsstoffe: Kapseln: color E 127, E 132, excipiens pro capsula. Tabletten: excipiens pro compresso.

Kapseln zu 5 mg Dihydroergocriptini mesilas.

Tabletten zu 20 mg Dihydroergocriptini mesilas (mit Bruchrillen).
* INN rec. für Dihydroergocriptin.

Eigenschaften/Wirkungen

Cripar enthält als Wirkstoff das hydrierte Mutterkornalkaloid Dihydroergocriptin als Mesilat. Dihydroergocriptin weist eine hohe Affinität gegenüber Dopamin-Rezeptoren auf. Dihydroergocriptin wirkt selektiv auf D2-Rezeptoren und ist ein partieller D1-Rezeptoragonist, ohne jedoch in vivo eine Aktivität auf serotonerge oder adrenerge Rezeptoren zu besitzen.
Diesen Eigenschaften entsprechend, weist Dihydroergocriptin therapeutisch mehrere Anwendungsgebiete auf:
A: Intervallbehandlung der Migräne-Kopfschmerzen.
B: Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.

A: Migräne-Kopfschmerzen
Eine der Ursachen der Migräne-Kopfschmerzen liegt in einer erhöhten Sensitivität, bzw. übermässigen Stimulierung der Dopamin-Rezeptoren im ZNS. Durch die längerfristige Einnahme von Cripar kann die Sensitivität der Rezeptoren normalisiert und dadurch die Häufigkeit und Intensität der Migräne-Attacken reduziert werden. Cripar wird deshalb zur Intervallbehandlung der Migräne-Kopfschmerzen eingesetzt. Für die symptomatische Behandlung eines akuten Migräne-Anfalls ist Cripar dagegen nicht geeignet.

B: Behandlung der Parkinson'schen Krankheit
Cripar eignet sich, wegen seiner ausgeprägten dopaminergen Aktivität auf die D2-Rezeptoren, zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, welche durch einen spezifischen Dopamin-Mangel im Corpus Striatum charakterisiert ist. Durch die Stimulation der dopaminergen Rezeptoren mittels Dihydroergocriptin kann der Dopamin-Mangel im Striatum kompensiert und das neurochemische Gleichgewicht wieder hergestellt werden. Zur Stimulation der Dopamin-Rezeptoren bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit sind jedoch allg. höhere Dosen erforderlich als zur Reduktion der Sensitivität im Rahmen der Behandlung der Migräne.
Cripar vermindert die Symptome der Parkinson'schen Krankheit, wie die Akinesie oder Hypokinesie (kleinschrittiger, unsicherer, schlurfender Gang, mangelhafte Mimik, monotone, langsame Sprache), die Rigidität der Muskulatur, den Tremor (Schüttel-Zittern). Cripar kann entweder allein, oder in Kombination mit anderen Parkinson-Medikamenten verabreicht werden. Die Kombination mit L-Dopa ergibt eine verstärkte Antiparkinson-Wirkung, wodurch oft eine Reduktion der L-Dopa-Dosierung ermöglicht wird. Cripar wirkt sich insbesondere günstig aus bei Patienten, bei denen die therapeutische Wirkung von L-Dopa im Verlauf der Krankheit abnimmt oder bei denen L-Dopa-Komplikationen auftreten. Cripar zeigt sich wirksam in den frühen Stadien der Parkinson'schen Krankheit, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einem L-Dopa-Präparat. Die Wirksamkeit bei Patienten mit späteren Stadien der Erkrankung wurde bisher nicht belegt.

Pharmakokinetik

Absorption
Dihydroergocriptin wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, wobei maximale Plasmaspiegel durchschnittlich nach etwa 1 Stunde erreicht werden.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Dihydroergocriptin liegt bei etwa 2,4% ± 0,5%. Die beiden Darreichungsformen (Kapseln 5 mg und Tabletten 20 mg) sind bei gleicher Dosierung bioäquivalent. Eine Abhängigkeit der Bioverfügbarkeit von speziellen Ernährungsformen wurde nicht geprüft; es liegen jedoch keine Hinweise vor, die auf eine solche Abhängigkeit schliessen liessen.
Die mittlere Verweilzeit beträgt 9,39 ± 1,75 h. Der Steady State wird bei 2-maliger Einnahme pro Tag nach etwa 3 Tagen erreicht.

Distribution
Der Verlauf der Plasma-Clearance sowie das Verteilungsvolumen von 21,77 ± 3,70 l/kg weisen auf eine überwiegend extravasale Verteilung hin. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 45-64%.
Die Substanz Dihydroergocriptin passiert die Blut-Hirnschranke und reichert sich im Gehirn in therapeutisch wirksamen Konzentrationen an.
Die Substanz passiert die Plazentaschranke und liess sich im Tierexperiment in den Föten nachweisen.
Der Übertritt von Dihydroergocriptin in die Muttermilch ist nicht nachgewiesen. Da Dihydroergocriptin die Milchsekretion durch Hemmung der Prolaktin-Sekretion stoppt, schliessen sich die Anwendung von Cripar und die Stillung eines Säuglings a priori aus (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Metabolismus
Oral zugeführtes, resorbiertes Dihydroergocriptin wird beim Menschen zu 94-97% in der Leber metabolisiert, wobei 93% der zugeführten Menge in Form von acht verschiedenen Metaboliten ausgeschieden werden. Die Aktivität der Metaboliten bezüglich der Dopaminrezeptoren ist unbekannt.
α-Dihydroergocryptinmethansulfonat wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP-3A4 metabolisiert.
Die Degradation von α-Dihydroergokryptin erfolgt analog jener der anderen bekannten Ergotalkaloiden.

Elimination
Nach i.v. Applikation von 0,25-0,5 mg Dihydroergocriptin - Mesilat liegt die totale Clearance bei 1,19 ± 0,09 l/kg×h. Nach oraler Einnahme von 5-20 mg beträgt die Plasma-Eliminations-Halbwertszeit (slow phase) 15-20 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend über die Leber bzw. Galle. Bei oraler Applikation werden 82,8% ± 6,4% über die Faeces (siehe Bioverfügbarkeit) und 3,0% ± 0,7% über den Urin ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Die Anwendung von Cripar bei Patienten im Alter von über 60 Jahren mit Parkinson'scher Krankheit hat im Vergleich zur Anwendung bei jüngeren Patientinnen im fertilen Alter mit Hyperprolaktinämie keine massgebenden Unterschiede in der Absorption und Ausscheidung von Dihydroergocriptin ergeben.
Die Anwendung bei Kindern ist nicht vorgesehen und wurde nicht geprüft.
Bei 10 Patienten mit Leberzirrhose (Child A+B) wurde nach Verabreichung von 20 mg Dihydroergocriptinmesilat ein durchschnittlicher Anstieg der AUCo-t von α-Dihydroergocriptinmesilat auf 248% festgestellt (Cmax 178%). Die AUCo-t von α-Dihydroergocriptinmesilat und seiner Metaboliten stieg im Mittel auf 274% an (Cmax 274%). Die Dosierung von Cripar bei Leberinsuffizienz Child (A+B) sollte entsprechend vermindert werden. Leberzirrhose Child C stellt eine Kontraindikation für Cripar dar (siehe «Kontraindikationen»). Bei 6 Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatininclearence Â≤30 ml/min) wurde nach Verabreichung von 20 mg Dihydroergocriptinmesilat ein durchschnittlicher Anstieg der AUCo-t auf 233% (Cmax 229%) festgestellt. Die AUCo-t von α-Dihydroergocriptinmesilat und seiner Metaboliten stieg im Mittel auf 349% an (Cmax 265%). Die Dosierung von Cripar bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) sollte entsprechend vermindert werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
A: Intervallbehandlung der Migräne-Kopfschmerzen.
B: Parkinson'sche Krankheit:
Frühe Stadien der Parkinson'schen Krankheit, als Monotherapie oder in Kombination mit einem L-Dopa-Präparat.

Dosierung/Anwendung

Cripar ist unzerkaut zu oder kurz nach den Mahlzeiten (morgens und abends), mit Hilfe von etwas Wasser oder einem nicht-alkoholischen Getränk einzunehmen. Die Tabletten mit 20 mg Wirkstoff haben eine längliche Form und weisen 3 Bruchrillen auf, welche ein exaktes Teilen ermöglichen.
Die Dosierung ist bei den zwei Anwendungsgebieten üblicherweise wie folgt:

A: Migräne-Kopfschmerzen
Die Intervall-Behandlung der Migränekopfschmerzen wird mit einer Dosis von 10 mg/Tag begonnen (2 Kapseln abends vor dem Hinlegen). Nach 2 Wochen wird die Dosis auf 20 mg/Tag erhöht und mit dieser Dosis weitergeführt. Die Dosis wird auf morgens und abends verteilt (2 Kapseln 2× tgl. oder ½ Tablette 2× tgl.).
Spricht ein Patient zufriedenstellend auf die Therapie an und ist eine weitere Behandlung indiziert, so kann bis zu 6 Monaten weiterbehandelt werden. Die Therapie soll dann unterbrochen und erst bei einem Rückfall wieder aufgenommen werden.

B: Parkinson'sche Krankheit
Die Dosierung sollte individuell erfolgen und muss der jeweiligen Reaktion des Patienten angepasst werden. Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 2× 5 mg pro Tag. Die Tagesdosis wird in regelmässigen zweiwöchigen Abständen um jeweils 10 mg erhöht, bis zum Erreichen der therapeutisch erforderlichen Erhaltungsdosis.
Eine ausreichende therapeutische Wirkung kann innerhalb von 6-8 Wochen erzielt werden. Die Erhaltungsdosis beträgt durchschnittlich 60 mg/Tag (3× 1 Tablette). Einige Patienten können höhere Dosierungen benötigen. Die maximale Dosis ist 120 mg/Tag (3× 2 Tabletten) und ist, analog wie oben beschrieben, stufenweise zu erreichen.
Die oben genannten Dosierungen gelten auch für die Kombination mit L-Dopa allein oder in Kombination mit Decarboxylase-Hemmern. Durch die Verabreichung von Cripar kann die Dosierung von L-Dopa reduziert werden. Eine Dosisreduktion von L-Dopa (mit oder ohne Decarboxylase-Hemmer) sollte stufenweise vorgenommen werden, bis der optimale therapeutische Effekt erreicht ist.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Bei festgestellter Überempfindlichkeit gegen Mutterkornalkaloide ist Cripar nicht anzuwenden. Cripar ist bei Kindern nicht anzuwenden.
Da Dihydroergocriptin vor allem von den Leber-Mikrosomen metabolisiert und primär über die Galle ausgeschieden wird, darf Cripar nicht an Patienten mit fortgeschrittener Leberschädigung, bzw. Leberinsuffizienz, (Leberzirrhose Child C) verabreicht werden.
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Die gleichzeitige Behandlung von Cripar mit Erythromycin respektiv mit anderen Makrolid-Antibiotika, die die Isoenzyme CYP-3A4 von Cytochrom P450 hemmen, hat das potenzielle Risiko, extrem hohe Serum level von α-Dihydroergocryptin zu induzieren. Deswegen ist eine derartige Kombination kontraindiziert. Falls es nötig sein sollte, sollte man ein Antibiotikum einer anderen chemischen/pharmakologischen Klasse aussuchen.
Was die gleichzeitige Verabreichung von Cripar mit Ketoconazol und/oder anderen Medikamenten die den CYP-3A4-Enzym-Komplex hemmen betrifft, sollte die Einnahme von Cripar reduziert werden, wegen der steigenden Bioverfügbarkeit von Cripar, und dem dadurch erhöhten Risiko unerwünschte Wirkungen zu erfahren, oder es sollten andere nicht-CYP-3A4 hemmende Medikamente ausgesucht werden für die gleichzeitige Verabreichung von Cripar (vgl. «Interaktionen»).

Vorsichtsmassnahmen
Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann der Plasmaspiegel ansteigen. Daher sollte die schrittweise Dosiserhöhung bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht erfolgen (vgl. «Kinetik in besonderen klinischen Situationen»).
Wegen der strukturellen Analogie mit den Ergolinderivaten ist Vorsicht angebracht, wenn Cripar in hoher Dosierung an Patienten verabreicht wird, deren Anamnese psychische Störungen, schwere kardiovaskuläre Leiden, Ulcus pepticum oder gastroenterale Hämorrhagien enthält.
Bei Patienten mit prolaktinbedingter Galaktorrhöe, prolaktinabhängiger Amenorrhöe, Menstruations- oder Akromegaliebeschwerden, kann die Behandlung mit Cripar eine bestehende Sterilität eliminieren. Daher sollten empfängnisfähige Frauen eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.
In Anbetracht fehlender Untersuchungs- und Verträglichkeitsdaten sollten Akromegalie-Patienten, sowie Patienten aus deren Krankengeschichte ein Ulcus pepticum bekannt ist, bzw. die momentan an einem solchen leiden, vorzugsweise eine alternative Behandlung erfahren.
Bei einigen Patienten zeigen sich, besonders während den ersten Behandlungstagen, blutdrucksenkende Reaktionen, so dass eine erhöhte Aufmerksamkeit bei der Benutzung von Fahrzeugen, bzw. der Bedienung von Maschinen angezeigt ist.
Die Verträglichkeit von Cripar kann durch die Einnahme von Alkohol herabgesetzt werden.
Es ist bekannt, dass unerwünschte Wirkungen wie Herzklappenfibrose, retroperitoneale Fibrose, Pleuritis und pleurale Fibrose nach einer Langzeit-Behandlung mit ähnlichen Substanzen (der gleichen Klasse) auftreten können. Klinische Beweise, dass solche Erscheinungen mit der Einnahme von Cripar verbunden sind, gibt es bis jetzt jedoch keine. Patienten mit pleuralen Symptomen müssen unter Beobachtung gestellt werden und sollten im Falle von Husten und Atemnot aufgefordert werden ihren Arzt aufzusuchen.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C. Tierstudien (Ratten, Kaninchen) haben unerwünschte Effekte auf die Foeten gezeigt (Embryotoxizität mit erhöhten Raten von Embryoresorptionen und Aborten bei Dosen Â≥18 mg/Tag/kg), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien bei Schwangeren. Unter diesen Umständen soll das Medikament in der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das foetale Risiko übersteigt.
Wegen der Hemmung der Laktation ist das Präparat während der Stillzeit ebenfalls kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Bei Parkinson-Patienten traten die folgenden Nebenwirkungen auf:
Nausea (3,6%, bei höheren Dosen bis 14%); Erbrechen (3%); Magenkrämpfe, Sodbrennen (6,5%); Dyspepsie (1,3%); Obstipation (5%); Hautausschlag (0,4%); orthostatische Kreislaufbeschwerden, Hypotonie (2%); Schwindel (6%), Ohnmacht (1,6%); Schlaffheit (Asthenie) (2%); Schläfrigkeit (2%); Tachykardie, Palpitation (1,3%); Angstgefühle, Missstimmung, Depression (5%); Kopfschmerzen (2%); Kribbeln oder Kältegefühl in Armen und Beinen oder Juckreiz (3%), Gewichtsveränderung (0,8%).
Bei Migräne-Patienten, bei denen die Dosierung tiefer ist, sind Nebenwirkungen weniger häufig und auch leichter.
Die genannten Nebenwirkungen treten vor allem bei Behandlungsbeginn oder bei hohen Dosen auf. Sie sind reversibel und durch Dosisreduktion beherrschbar. In sehr seltenen Fällen kann es zum Auftreten von Hautausschlägen kommen, die ein Absetzen der Behandlung mit Cripar erforderlich machen.
Die kombinierte Behandlung mit L-Dopa kann zu einem erhöhten Auftreten von Gastralgie, Sodbrennen, Hypotonie und Kopfschmerzen führen; beobachtet wurde auch die Bildung von Oedemen und das Auftreten von Halluzinationen.

Interaktionen

Eine Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss von Cripar auf die Kinetik von Levodopa.
Eine Dosisanpassung von Digoxin ist nicht erforderlich, Cripar zeigte in einer Pharmakokinetik-Studie keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Kinetik von Digoxin.
Eine single dose-Pharmakokinetik-Studie an Gesunden zeigte, dass bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin die Plasmakonzentrationen an Dihydroergocriptin und seiner Metabolite deutlich erhöht waren: Anstieg der AUC von Dihydroergocriptin auf 1654%. Daher besteht bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die CYP-3A4 hemmen, eine Kontraindikation.
Starke Hemmstoffe des CYP-3A4 sind z.B. Makrolidantibiotika, Proteaseninhibitoren, Azol-Antimykotica, Calciumantagonisten vom Verapamil-, Diltiazem- und Nifedipinityp, Valproinsäure, Fluvoxamin, Fluoxetin, Cimetidin, Ranitidin und Amiodaron (siehe «Kontraindikationen»).
Eine Interaktion zwischen Dihydroergocriptin und Medikamenten, welche den Blutdruck oder die Psyche beeinflussen, kann nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist deshalb bei jenen Patienten geboten, die bereits mit anderen Ergotalkaloiden oder mit Arzneimitteln, die den arteriellen Blutdruck beeinflussen, behandelt werden, da eine potenzierende Wirkung möglich ist (Blutdruckkontrolle!). Obwohl Wechselwirkungen nicht nachgewiesen wurden, wird von einer Einnahme von Cripar mit anderen Mutterkornalkaloiden abgeraten.
Cripar kann die Blutgerinnung beeinflussen. Bei Patienten, welche Cripar zusammen mit Antikoagulantien einnehmen, sind periodische Kontrollen der Blutgerinnung vorzunehmen.
CYP-3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger Gabe von CYP-3A4-Induktoren und Cripar ist die Elimination von Cripar erhöht. Beim Absetzen von CYP-3A4-Induktoren ist mit einem potentiellen Risiko einer Erhöhung der Cripar-Spiegel zu rechnen.

Überdosierung

Eine eventuelle Überdosierung kann Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen verursachen. In diesen Fällen ist die parenterale Behandlung mit Sulpirid oder Metoclopramid als Gegenmittel angezeigt. Der Patient sollte liegend gelagert werden unter stetiger Überwachung des arteriellen Blutdrucks.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Die Lagerung hat bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung vor Licht geschützt zu erfolgen. Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.
Wie alle Medikamente ist Cripar vor dem Zugriff von Kindern zu schützen.

IKS-Nummern

51992, 51993.

Stand der Information

November 2001.
RL88