Hochgereinigtes humanes Urofollitropin (hFSH) 

Zusammensetzung

Praeparatio cryodessicata: Urofollitropinum (hFSH) 75 I.E. oder 150 I.E., Excipiens: D-Lactosum.

Solvens: Natrii chloridi solutio (0,9%): 1 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Bei der Frau
Metrodin HP besteht aus hochgereinigtem follikelstimulierendem Hormon (FSH), das aus humanem Menopausen Gonadotropin (hMG) hergestellt wird. Die Hauptwirkung von parenteral verabreichtem FSH beruht in der Stimulation reifer Graaf'scher Follikel.

Beim Mann
Die gleichzeitige Verabreichung von Metrodin HP und hCG über einen Zeitraum von mindestens 4 Monaten löst bei Männern mit einem Defizit an FSH eine Spermatogenese aus.

Pharmakokinetik

Nach einmaliger subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung von Metrodin HP (150 I.E. Urofollitropin) an männlichen Probanden wurden für die beiden Applikationsformen die maximalen Serum-FSH-Spiegel nach 15 ± 7 (s.c.) bzw. 10 ± 4 (i.m.) Stunden erreicht. Die maximalen Konzentrationen lagen dabei jeweils 4,0 ± 2 I.E. FSH/l über den Ausgangswerten.
72 Stunden nach der Verabreichung waren die Serum-FSH-Spiegel noch signifikant höher als die Ausgangswerte. Die Eliminationshalbwertzeit lag zwischen 30-40 Stunden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anerkannte Indikationen

Bei der Frau
Stimulation der Einzelfollikelentwicklung bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die entweder eine Oligomenorrhoe oder eine Amenorrhoe aufweisen.
Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie erhalten üblicherweise Clomifencitrat als Primärtherapie.
Sie weisen eine endogene Östrogenproduktion auf und menstruieren daher entweder spontan oder nach Gestagengabe. Bei der Mehrzahl dieser Patientinnen finden sich Hinweise auf ein polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS). Dieses Syndrom ist der WHO-Gruppe II zugeordnet.
Stimulation einer multifollikulären Entwicklung (Superovulation) bei Frauen zur Vorbereitung auf ärztlich assistierte Reproduktionsprogramme wie IVF (In-Vitro-Fertilisation), GIFT (Gamete intra-fallopian transfer) oder ZIFT (Zygote intra-fallopian transfer).

Beim Mann
Stimulation der Spermatogenese bei Männern mit hypogonadotropem Hypogonadismus und unmittelbar bestehendem Fortpflanzungswunsch, unter gleichzeitiger Verabreichung von hCG (Choriongonadotropin).

Dosierung/Anwendung

Bei Frauen mit Oligo- oder Amenorrhoe aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO-Gruppe II)
Eine Behandlung mit gonadotropen Hormonen sollte nur von einem Facharzt durchgeführt werden, der mit der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen vertraut ist, und nach sorgfältigem Ausschluss von jeglicher anderer Infertilitätsmöglichkeit (mechanisch, immunologisch und andrologisch).
Ziel der Therapie mit Metrodin HP ist die Entwicklung möglichst eines einzelnen reifen Graaf'schen Follikels, aus dem nach Gabe von hCG die Eizelle freigesetzt wird.
Metrodin HP kann täglich, subkutan oder intramuskulär, verabreicht werden.
Bei menstruierenden Frauen sollte die Behandlung innerhalb der ersten sieben Tage des Menstruationszyklus beginnen.
Die Behandlung sollte an die individuelle ovarielle Reaktion der Patientin angepasst werden, abhängig von der sonographisch gemessenen Follikelgrösse und der Östrogensekretion. Im allgemeinen beginnt die Therapie mit 75-150 I.E. Urofollitropin täglich. Die Dosis sollte in etwa wöchentlichen oder 14tägigen Abständen um 37,5 I.E. (bis zu 75 I.E.) Urofollitropin/Tag erhöht oder erniedrigt werden, soweit dies erforderlich ist, um eine genügende, jedoch nicht überschiessende ovarielle Reaktion zu erzielen (Blutöstrogenspiegel 1,1-2,9 pMol/ml = 300-800 pg/ml; Durchmesser des dominierenden Follikels Â≥ 18 mm). Sollte eine Patientin nach vierwöchiger Therapie nicht auf die Therapie ansprechen, sollte dieser Behandlungszyklus abgebrochen werden.
Wenn eine optimale ovarielle Reaktion erzielt wurde, sollten 24-48 Stunden nach der letzten Injektion von Metrodin HP eine einmalige intramuskuläre Injektion von hCG (5000-10 000 I.E.) zur Auslösung der Ovulation verabreicht werden. Der Patientin sollte empfohlen werden, am Tag der hCG-Gabe und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Bei überschiessender ovarieller Reaktion sollte die Behandlung abgebrochen und kein hCG verabreicht werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Im nächsten Zyklus sollte die Therapie mit verminderter Dosis begonnen werden.

Superovulation als (IVF) Vorbereitung auf eine In-Vitro-Fertilisation und andere ärztlich assistierte Reproduktionsprogramme
Die Behandlung für die Superovulation beginnt am 2. oder 3. Zyklustag mit der Verabreichung von 150-225 I.E. Metrodin HP täglich. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist, wobei die Dosis der ovariellen Reaktion der Patientin angepasst wird (bis maximal 450 I.E. Urofollitropin täglich). Eine ausreichende Follikelentwicklung wird anhand der Serumöstrogenwerte bzw. mittels Sonographie der Ovarien kontrolliert.
Um die Endreifung des Follikels zu induzieren wird hCG in einer Dosis bis zu 10 000 I.E. einmalig 24-48 Stunden nach der letzten Metrodin HP Injektion verabreicht.
Eine Downregulation mit einem GnRH-Agonisten wird heutzutage häufig zur Unterdrückung der endogenen LH-Ausschüttung angewendet. In dem am häufigsten verschriebenen Therapieschema wird mit der Gabe von Metrodin HP üblicherweise etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonist-Verabreichung begonnen.
Die kombinierte Behandlung wird fortgeführt, bis eine ausreichende Follikelentwicklung erzielt ist. Während der ersten 7 Tage werden beispielsweise 225 I.E. Urofollitropin/Tag (subkutan oder intramuskulär) verabreicht. Danach wird die Dosis der ovariellen Reaktion angepasst.

Beim Mann
Die Behandlung erfolgt durch einen in Andrologie spezialisierten Arzt.
Nach alleiniger Behandlung mit hCG in einer für die Vervollständigung der Virilisierung und die Normalisierung des Testosteronspiegels (Â≥9 nM/l) ausreichend hohen Dosierung, ist Metrodin HP (zusammen mit hCG) in einer Dosis von 150 I.E., 3 mal wöchentlich indiziert. Für eine vollständig abgeschlossene Spermatogenese muss der Patient über einen Zeitraum von mindestens 4 Monate behandelt werden.
Wird nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten keine Spermienzahl von 1×10 6 /ml erreicht, ist die Behandlung zu unterbrechen.
Kommt es nach Erreichung einer Spermienzahl von 1×10 6 /ml und weiterhin bestehendem Fortpflanzungswunsch nicht zu einer Schwangerschaft, ist die Behandlung nach einer Dauer von einem Jahr zu unterbrechen.

Art der Verabreichung
Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion.
Zur Herstellung der gebrauchsfertigen Injektionslösung Lösungsmittel in die Ampulle mit Trockensubstanz einspritzen. Die Injektionslösung sollte unmittelbar vor der Behandlung hergestellt werden.
Um die subkutane und intramuskuläre Injektion grosser Volumina zu vermeiden, können bis zu 375 I.E. Metrodin HP in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden.
Metrodin HP sollte unmittelbar nach der Herstellung verwendet werden, um die Risiken eines potentiellen FSH Verlustes durch Adsorption an die Spritzenwand zu vermindern. Die Adsorption hat keine bedeutsame Wirkung auf die zur Behandlung vorgeschriebenen Dosierungen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Metrodin HP darf nicht angewendet werden bei:
Bekannter Überempfindlichkeit gegen Menotropine (oder gegen einen der anderen Bestandteile des Präparates);
Schwangerschaft;
Ovarvergrösserungen oder Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarsyndrom beruhen;
gynäkologischen Blutungen unbekannter Ursache;
Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
Tumoren des Hypothalamus und der Hypophyse.
Metrodin HP darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann. Dies gilt bei:
primärer Ovarialinsuffizienz;
Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen.

Vorsichtsmassnahmen
Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, sollten die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein.

Bei der Frau
Insbesondere sollten die Patientinnen auf Hypothyreodismus, Nebennierenrinden-Insuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumoren der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt werden.
Bei Patientinnen, die mit dem Ziel einer Ovulationsauslösung behandelt werden, wird bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung und Überwachungsintervalle ein ovarielles Überstimulationssyndrom selten auftreten. Trotzdem sollte die Therapie sorgfältig überwacht werden, um das Risiko eines möglichen Auftretens einer Überstimulation oder Mehrfachovulation zu vermeiden.
Ein schweres ovarielles Überstimulationssyndrom kann sich zu einem schwerwiegenden medizinischen Vorfall entwickeln, der charakterisiert ist durch grosse, zu Rupturen neigenden Ovarialzysten.
Eine überschiessende ovarielle Reaktion als Folge der Metrodin HP Behandlung verursacht selten eine Überstimulation, es sei denn, hCG wird zur Ovulationsauslösung verabreicht. In solchen Fällen ist es ratsam, die hCG Behandlung zu unterlassen. Den Patientinnen wird geraten, 4 Tage auf Geschlechtsverkehr zu verzichten.
Das ovarielle Überstimulationssyndrom tritt gewöhnlich 1 bis 2 Wochen nach der hCG Injektion und der Ovulation auf.
Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Überstimulierung aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und der multifollikulären Entwicklung erhöht. Die Häufigkeit eines Überstimulationssyndroms kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.

Beim Mann
Erhöhte Serumwerte an endogenem FSH sind Anzeichen für eine primäre Hodenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten bleibt ein Behandlungserfolg unter Metrodin HP/hCG aus.
Zur Beurteilung des Behandlungserfolges empfiehlt sich eine Untersuchung des Spermas.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen oder Tieren, wobei die Risiken der Behandlung bei schwangeren Frauen die möglichen therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Metrodin HP ist bei der schwangeren Frau kontraindiziert.
Es ist nicht bekannt ob FSH in die Muttermilch übergeht und welche Auswirkungen es auf den Säugling haben könnte. Dieses Medikament darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen der klinischen Studien wurden in seltenen Fällen Kopfschmerzen beobachtet. Nach Verabreichung von Gonadotropinen wurden lokale Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
Die Wirkung von Laktose, die ein Bestandteil von Metrodin HP ist, muss bei der Verabreichung an Patienten mit Hypersensibilitätsreaktionen gegen Laktose in Betracht gezogen werden.

Bei der Frau
Fieber und Gelenkschmerzen wurden unter Gabe von Urofollitropin beobachtet.
Durch die Behandlung mit Metrodin HP kann ein ovarielles Überstimulationssyndrom auftreten. Frühe Symptome hierfür sind Unterleibsschmerzen, oft in Verbindung mit Übelkeit, Erbrechen und Gewichtszunahme. In seltenen Fällen kann dies mit vergrösserten Ovarien in Verbindung mit Flüssigkeitansammlungen im Bauchraum oder Thorax sowie mit schweren thromboembolischen Komplikationen einhergehen. In sehr seltenen Fällen können letztere auch unabhängig von einem ovariellen Überstimulationssyndrom auftreten.
Sollten unter Behandlung mit Metrodin HP die geschilderten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige medizinische Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Metrodin HP sollte in diesen Fällen abgebrochen und auf die Ovulationsauslösung mit hCG verzichtet werden.
Die Häufigkeit von Mehrlingsgeburten bei assistierter Konzeption steht im Zusammenhang mit der Anzahl transferierter Embryonen. Bei den anderen Patientinnen sind, bei Anwendung von Metrodin HP wie mit anderen Präparaten zur ovariellen Stimulation, Mehrlingsgeburten möglich; in der Mehrzahl handelt es sich um Zwillingsschwangerschaften.
In seltenen Fällen wurden arterielle Thromboembolien in Zusammenhang mit einer Therapie mittels Menotropin/Humanchoriongonadotropin gebracht. Diese Komplikationen können ebenfalls unter der Behandlung mit Metrodin HP/hCG auftreten.
Fehlgeburten nach ovarieller Stimulation liegen in ihrer Häufigkeit in der für Sterilitätspatientinnen allgemein bekannten Grössenordnung.

Beim Mann
Gelegentlich können Gynäkomastie, Akne und Gewichtszunahme unter der Behandlung mit Metrodin HP/hCG auftreten. Diese Nebenwirkungen sind bei der Behandlung mit hCG bekannt.

Interaktionen

Bis heute wurde keine klinisch bedeutsame Interaktion beobachtet.
Clomifendihydrogencitrat als Begleitmedikation zu Metrodin HP kann zu einer Verstärkung der ovariellen Reaktion führen, während bei gleichzeitiger Anwendung von GnRH-Agonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Dosis von Metrodin HP erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen.
Wechselwirkungen von Metrodin HP mit anderen Arzneimitteln sind bisher nicht beobachtet worden. Metrodin HP sollte jedoch nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze gegeben werden.

Überdosierung

Die Wirkungen einer Überdosierung von Metrodin HP sind nicht bekannt. Es kann jedoch ein ovarielles Überstimulationssyndrom nicht ausgeschlossen werden (siehe Vorsichtsmassnahmen).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit: unter 25 °C. Metrodin HP darf nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwendet werden (EXP).
Die gebrauchsfertige Lösung sollte unmittelbar nach der Herstellung verwendet werden.

IKS-Nummern

52171.

Stand der Information

April 1997.
RL88