Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anamnese und medizinische Untersuchungen
Jeder Therapie mit Östrogenen sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Vaginale Reizung
Estring ist möglicherweise für Frauen mit schmaler, kurzer oder verengter Vagina nicht geeignet. Schmale oder verengte Vagina, Vaginalprolaps oder vaginale Infektionen erhöhen das Risiko einer durch den Estradiol-Vaginalring verursachten Irritation oder Ulzeration. Bei schwerer Vaginalatrophie wurde auch über eine Adhäsion des Ringes an die Vaginalwand berichtet.
Frauen mit Anzeichen einer vaginalen Reizung sollten ihren Arzt konsultieren. Leichte Anzeichen einer Irritation sind oft vorübergehend.
Eine eingehende Untersuchung jeder Frau mit ungewöhnlichem Fluor vaginalis, vaginalen Beschwerden oder Blutungen ist angezeigt, um Ulzerationen, Infektionen oder eine refraktäre atrophische Vaginitis auszuschliessen.
Bei Frauen mit anhaltenden oder starken Beschwerden aufgrund der Präsenz oder übermässiger Bewegung des Ringes sollte die Behandlung abgebrochen werden. Auch bei Anzeichen einer Ulzeration oder starken Entzündung infolge refraktärer atrophischer Vaginitis sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Vaginale Infektion
Eine vorbestehende vaginale Infektion sollte vor Beginn der Therapie mit Estring behandelt werden.
Tritt während der Therapie mit Estring eine vaginale Infektion auf und erfolgt deren Behandlung systemisch, so kann die Therapie mit Estring fortgeführt werden. Während einer lokalen Behandlung mit anderen vaginal anzuwendenden Präparaten sollte Estring vorübergehend entfernt werden.
Erschwerte Entfernung des Vaginalringes
Es wurde über Fälle berichtet, in denen der Ring mit der Vaginalwand verwachsen war, was die Entfernung des Rings erschwerte. In einigen dieser Fälle war eine operative Entfernung des Rings erforderlich.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Falls während einer Östrogenbehandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Estring sofort abgebrochen werden, bis ein Zusammenhang mit der Therapie definitiv ausgeschlossen werden kann:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht darauf; hierzu gehören auch:
·Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen.
·Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust.
·Plötzliche Hörstörungen.
·Klinisch relevanter Blutdruckanstieg.
·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus.
·Erkennbares Wachstum von Myomen.
·Zunahme epileptischer Anfälle.
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Estring wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
·Endometriumshyperplasie (auch in der Anamnese)
·Leiomyome des Uterus oder Endometriose
·Benigne Brustveränderungen
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen
·Migräne
·Hypertonie
·Fettstoffwechselstörungen
·Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung
·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
·Porphyrie
·Asthma
·Epilepsie
·Systemischer Lupus erythematodes
·Otosklerose
Nachfolgend findet sich eine Beschreibung der Risiken, welche unter einer systemischen Hormonersatztherapie (HRT) beobachtet wurden. Aufgrund der nahe der Nachweisgrenze liegenden Estradiolkonzentrationen ist es eher unwahrscheinlich, dass diese Risiken auch für Estring gelten. Da jedoch vergleichende Daten mit anderen Darreichungsformen fehlen, sollten die nachfolgend beschriebenen Erkenntnisse aus Studien mit systemischer Östrogentherapie beachtet werden, insbesondere bei längerfristiger oder wiederholter Behandlung mit Estring.
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Meist war das relative Risiko unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie. Dies galt sowohl für eine kontinuierliche als auch für eine sequentielle Therapie.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21–1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5.6 Jahren eine Zunahme invasiver Mammakarzinome in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
In der Million Women Study, einer nicht-randomisierten Kohortenstudie, fand sich ebenfalls das höchste Risiko unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2.00 [95% CI 1.88-2.12]), während es für eine Östrogen-Monotherapie nur 1.30 betrug (95% CI 1.21-1.40).
Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie ist das Risiko regredient.
Endometriumkarzinom
Eine länger dauernde Monotherapie mit einem Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Der Risikoanstieg ist sowohl von der Östrogendosis als auch von der Dauer der Behandlung abhängig. Nach Therapieende bleibt das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht.
Während der Behandlung mit Estring ist eine minimale systemische Resorption möglich, dies insbesondere zu Beginn der Therapie bei atrophischem Vaginalepithel (siehe «Pharmakokinetik»). Da der Estradiolspiegel im Plasma normalerweise aber unter Anwendung von Estring die physiologischen postmenopausalen Werte nicht übersteigt, wird die zusätzliche Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.
Die Patientinnen sollten aufgefordert werden, ihren Arzt zu kontaktieren, falls unter der Behandlung mit Estring Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Falls zu irgendeinem Zeitpunkt der Therapie Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten, muss eine Abklärung erfolgen, um eine maligne Entartung des Endometriums auszuschliessen, ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine menopausale Hormontherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte Hormonersatztherapie gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine menopausale Hormontherapie anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
In wie weit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.
Lebertumoren
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Estring enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzerkrankung und Schlaganfall
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI Studie zeigte bei mehr als 8000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95% CI 1.00–1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.81 [95% CI 1.09–3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0.89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1.71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75–1.12]).
Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1.31 [95% CI 1.02–1.68]) als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1.39 [95% CI 1.10–1.77]) erhöht.
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84–1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01–2.29]).
Venöse Thromboembolien
Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.
In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Östrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Östrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 (95% CI 0.87-2.47), für eine Lungenembolie bei 1.34 (95% CI 0.70-2.55). Bei den Frauen, welche eine Östrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTE's pro 10000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei den unbehandelten Frauen.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführten, traten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre pro 1000 Frauen auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht eines thromboembolischen Ereignisses muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt / einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Erkrankungen (insbesondere VTE's in jungen Lebensjahren bei Eltern oder Geschwistern), Rauchen, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m2), maligne Erkrankungen sowie ein systemischer Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.
Demenz
Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Östrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.
Andere Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Östrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride, teilweise mit nachfolgender Pankreatitis, berichtet. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
Exogene Östrogene können Symptome eines Angioödems induzieren oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.
Die oben angegebenen Risiken einer systemischen HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte. Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Estring soll nicht zusammen mit einer Östrogen-haltigen systemischen Hormonersatztherapie angewendet werden, da keine Daten über die systemische Exposition bei einer solchen Kombination vorliegen.