Biologisch aktive Form von Vitamin D 3 zur Injektion 

Zusammensetzung

1 Ampulle zu 1 ml enthält:

Wirkstoff: Calcitriolum, 1 µg resp. 2 µg.

Hilfsstoffe: Antiox.: Natrii ascorbas (E 301) 10 mg, Natrii phosphates, Polisorbatum 20, Natrii chloridum, Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Calcitriol ist die biologisch aktive Form von Vitamin D 3  (Cholecalciferol). Der natürliche und endogene Nachschub an Vitamin D im Menschen hängt zur Hauptsache von ultraviolettem Licht zur Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol in Vitamin D 3  in der Haut ab. Bevor Vitamin D 3  seine Wirkung auf die Zielgewebe voll entfalten kann, muss es noch in Leber und Niere metabolisch aktiviert werden. Die initiale Transformation zu 25-(OH)-D 3  (Calcifediol) wird durch das Enzym Vitamin D 3 -25-Hydroxylase in der Leber katalysiert. Anschliessend erfolgt eine Hydroxylierung in den Mitochondrien des Nierengewebes, aktiviert durch die renale 25-hydroxyvitamin D 3 -1-Hydroxylase. Das Produkt, 1,25-(OH) 2 D 3  (Calcitriol) ist die biologisch aktive Form von Vitamin D 3 . Die normale physiologische Tagesproduktion ist etwa 0,5-1,0 µg und kann zu Zeiten mit gesteigerter Knochenproduktion erhöht sein.
Als Zielorgane sind Intestinum, Knochen, Niere und Nebenschilddrüse bekannt. Calcitriol ist in bezug auf eine Stimulierung des intestinalen Kalzium-Transportes die aktivste bekannte Form von Vitamin D 3 . In akut urämischen Ratten stimuliert Calcitriol die intestinale Kalziumabsorption. Zusammen mit dem Parathyroidhormon (PTH) stimuliert Calcitriol die Resorption von Kalzium; in der Niere erhöht es die tubuläre Reabsorption von Kalzium. In-vivo- und in-vitro-Studien zeigen eine direkte Suppression von Produktion und Sekretion von PTH durch Calcitriol.
Da bei urämischen Patienten eine Umwandlung von Vorstufen in die biologisch aktive Form, Calcitriol, in der Niere nicht stattfindet, kann bei diesen Patienten ein Vitamin-D-resistenter Zustand auftreten.
Ein Vorteil der parenteralen Applikation im Vergleich zur peroralen Applikation ist noch nicht eindeutig nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Absorption
Calcijex (Calcitriol) wird als Bolusinjektion verabreicht und ist dadurch im Blut rasch verfügbar.

Distribution
Vitamin-D-Metaboliten werden durch das Blut, gebunden an spezifische Plasmaproteine (99,6%), transportiert. Eigentliche Studien betreffend Verteilung liegen nicht vor; eine Penetration in Intestinum, Leber, Niere und Knochen ist jedoch bekannt.

Metabolismus
Für Calcitriol sind zwei metabolische Wege, eine Transformation zu 1,24,25(OH) 3 D 3  und zu Calcitriolsäure, bekannt.

Elimination
Die primäre Ausscheidung beider Metaboliten erfolgt über die Galle. Im Urin wird nur ein kleiner Teil einer verabreichten Dosis gefunden. Innert 10 Tagen werden etwa 40% einer verabreichten Dosis ausgeschieden. Die biologische Halbwertszeit beträgt etwa 3-5 Tage.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Zur Behandlung von Hypokalzämie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse. Parathormonspiegel werden signifikant reduziert.

Dosierung/Anwendung

Die optimale Dosierung von Calcijex (Calcitriol) muss für jeden Patienten sorgfältig ermittelt werden.
Die empfohlene Initialdosis von Calcijex beträgt 0,5 µg (entsprechend etwa 0,01 µg/kg), dreimal wöchentlich, d.h. etwa jeden zweiten Tag. Calcijex kann als Bolus intravenös durch den Katheter am Ende der Hämodialyse verabreicht werden. Falls der beobachtete Effekt auf die biochemischen Parameter und die klinischen Manifestationen des Krankheitszustandes ungenügend sind, kann um 0,25-0,50 µg in Intervallen von zwei bis vier Wochen erhöht werden. Während der Titration sollten die Serumwerte von Kalzium und Phosphor mindestens zweimal wöchentlich bestimmt werden.
Falls eine Hyperkalzämie festgestellt wird, oder das Produkt aus Serum-Kalzium und -Phosphor (Ca × P) den Wert 5,3 (bei Angabe in mmol/l) übersteigt, sollte das Medikament sofort abgesetzt werden, bis diese Parameter wieder normal sind. Danach sollte Calcijex in einer niedrigeren Dosis wieder verabreicht werden. Eventuell ist eine Reduktion der Dosis des Präparates entsprechend der PTH-Spiegel, welche als Reaktion auf die Therapie absinken können, erforderlich (siehe folgendes Schema):

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PTH-Spiegel                     Dosierung Calcijex  
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gleichbleibend oder steigend    Dosis erhöhen       
um <30% sinkend                 Dosis erhöhen       
um >30% bis <60% sinkend        Dosis beibehalten   
um >60% sinkend                 Dosis reduzieren    
1,5 bis 3× höher als normal     Dosis beibehalten   
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Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Calcijex sollte Personen mit einer Hyperkalzämie oder Anzeichen einer Vitamin-D-Toxizität nicht verabreicht werden.
Calcijex ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Calcitriol oder einem der Inhaltsstoffe kontraindiziert.

Vorsichtsmassnahmen

Allgemein: Calcijex (Calcitriol) kann Hyperkalzämie und Hyperkalzurie verursachen. Serum-Kalzium und -Phosphor sollten deshalb zu Beginn der Therapie während der Einstellung der Dosis mindestens zweimal wöchentlich bestimmt werden. Falls sich eine Hyperkalzämie entwickelt, muss das Medikament sofort abgesetzt werden.
Unter PTH-Spiegeln, die auf abnormale Werte absinken, kann sich eine Knochenschwäche entwickeln. Falls nicht eine Biopsie aus anderen (z.B. diagnostischen) Gründen gemacht wird, können die PTH-Spiegel als Indikator für einen Knochenumbau dienen. Wenn die PTH-Spiegel bei Patienten unter einer Calcijex-Therapie unter den empfohlenen Bereich fallen (1,5 bis 3× höher als der Normalwert), sollte die Dosierung von Calcitriol entweder reduziert oder die Behandlung mit diesem Präparat abgesetzt werden. Ein Absetzen der Therapie kann zu einem «Rebound-Effekt» führen, weshalb sich eine adäquate Titration nach unten bis zur Erhaltungsdosis empfiehlt.
Calcijex sollte Patienten unter Digitalis mit Vorsicht gegeben werden, da eine Hyperkalzämie in diesen Patienten Arrhythmien fördern könnte.

Information des Patienten: Der Patient muss über die Wichtigkeit eventueller diätetischer Anweisungen oder der Kalziumsupplementierung informiert werden. Er sollte ebenfalls informiert werden, dass er keine anderen, auch nicht verschreibungsfreie Arzneimittel, insbesondere magnesiumhaltige Antazida, welche nicht vom behandelnden Arzt genehmigt wurden, einnimmt. Der Patient sollte auch genau über die Symptome einer Hyperkalzämie unterrichtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Labortests: Serum-Kalzium, -Phosphor, -Magnesium und alk. Phosphatase sowie Kalzium und Phosphor im 24-h-Urin sollten periodisch bestimmt werden. Zu Beginn der Therapie sollten Serum-Kalzium und -Phosphor häufiger, d.h. zweimal wöchentlich, bestimmt werden.

Andere Hinweise: Calcitriol ist der potenteste verfügbare Metabolit von Vitamin D. Vitamin D und seine Derivate sollten deshalb nicht gleichzeitig mit Calcijex eingenommen werden.
Zur Kontrolle der Serum-Phosphorspiegel bei Patienten unter Dialyse sollte ein Präparat ohne Aluminium verwendet werden.
Eine Überdosierung jeder Form von Vitamin D ist gefährlich. Eine progressive Hyperkalzämie, verursacht durch Überdosierung von Vitamin D und seinen Metaboliten, kann eine notfallmässige Intervention nötig machen. Chronische Hyperkalzämie kann zu generalisierter vaskulärer Kalzifikation, Nephrokalzinosis und Kalzifikation anderer Weichteilgewebe führen. Das Produkt aus Serum-Kalzium und -Phosphor (Ca×P) sollte 5,3 (bei Angabe in mmol/l; bei Angabe in mg/dl: 70) nicht übersteigen. Eine radiographische Untersuchung von verdächtigen Körperteilen kann zur Diagnose hilfreich sein.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Orales Calcitriol, das Tieren in Dosierungen verabreicht wurde, welche 4- bis 15fach höher als die normale Humandosis lagen, haben Hinweise auf Teratogenität ergeben. Da keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen existieren, sollte Calcijex Schwangeren nur verabreicht werden, wenn der Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus aufwiegt.
Es ist nicht bekannt, ob Calcitriol in die Muttermilch übertritt. Da viele Medikamente mit der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des Potentials für ernste Nebenwirkungen durch Calcitriol in Säuglingen, ist die Entscheidung, ob nicht mehr gestillt werden darf oder ob die Mutter das Medikament absetzen muss, abhängig von der Bedeutung der Therapie für die Mutter.

Anwendung bei Kindern
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern wurde nicht untersucht.

Transplantationen
In der unmittelbaren Posttransplantationsphase kann das Ausmass des Knochenschwundes sehr hoch sein und kann 5% pro Jahr übersteigen. Empfehlungen zur Behandlung von posttransplantösem Knochenschwund mit Calcijex sind nicht etabliert.

Postmenopausale Osteoporose durch Östrogenreduktion
Eine Wirksamkeit von Calcitriol ist bei diesen Patienten nicht dokumentiert.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Calcijex sind in der Regel mit denjenigen unter extremer Vitamin-D-Einnahme vergleichbar. Die frühen und späten Zeichen und Symptome einer Vitamin-D-Intoxikation, assoziiert mit einer Hyperkalzämie, sind:

Frühsymptome
Schwäche, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Nausea, Vomitus, trockener Mund, Verstopfung, Muskelschmerzen, Knochenschmerzen und metallischer Geschmack.

Spätsymptome
Polyurie, Polydyspepsie, Anorexie, Gewichtsverlust, Nycturie, Konjunktivitis, Pankreatitis, Photophobie, Rhinorrhoe, Pruritus, Hyperthermie, reduzierte Libido, erhöhter Harnstoffstickstoff (BUN), Albuminurie, Hypercholesterinämie, erhöhte Transaminasenwerte, ektopische Kalzifikation, Hypertension, Arrhythmien und selten offenbare Psychose.
Gelegentlich milde Schmerzen bei der Injektion. Siehe auch unter «Überdosierung».
In seltenen Fällen wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, einschliesslich Anaphylaxie und lokaler Rötung der Injektionsstelle.

Interaktionen

Calcijex und magnesiumhaltige Antazida sollten nicht simultan angewendet werden, da sich dadurch eine Hypermagnesämie entwickeln könnte.
Die gleichzeitige Anwendung von Vitamin-D-Analogen und Herzglykosiden kann zu Arrhythmien führen.
Der Effekt von Vitamin D kann in Patienten unter Barbituraten oder Antikonvulsiva herabgesetzt sein.
Kortikosteroide können dem Effekt von Vitamin-D-Analogen entgegenwirken.

Überdosierung

Calcijex (Calcitriol), verabreicht in Mengen über den individuellen Bedürfnissen, kann zu Hyperkalzämie, Hyperkalzurie und Hyperphosphatämie führen. Die gleichzeitige Einnahme von Kalzium und Phosphat in hohen Mengen mit Calcijex kann zu denselben Anormalitäten führen.

Behandlung von Hyperkalzämie und Überdosierung bei Hämodialysepatienten
Die Behandlung einer Hyperkalzämie (mehr als 0,25 mmol/l über dem Normalbereich), besteht generell aus dem sofortigen Absetzen der Therapie mit Calcijex, der Etablierung einer Diät mit niedrigem Kalziumgehalt und dem Absetzen einer Kalziumsupplementierung. Serumspiegel von Kalzium sollten bis Normokalzämie täglich bestimmt werden. Eine Hyperkalzämie wird so üblicherweise innert zwei bis sieben Tagen behoben. Sind die Serumspiegel von Kalzium im Normalbereich, kann mit der erneuten Therapie mit Calcijex in einer Dosierung, die um 0,5 µg tiefer liegen soll als bei der vorausgegangenen Behandlungsphase, begonnen werden. Das Serum-Kalzium sollte nach jeder Dosisänderung wieder mindestens zweimal wöchentlich bestimmt werden.
Persistierende oder stark erhöhte Serumspiegel von Kalzium können durch Dialyse gegen ein kalziumfreies Dialysat korrigiert werden.

Behandlung einer akzidentiellen Überdosierung von Calcijex
Die Behandlung einer akuten akzidentiellen Überdosierung von Calcijex besteht aus allgemeinunterstützenden Massnahmen. Elektrolyte (speziell Kalzium), urinäre Kalziumexkretionsrate und Elektrokardiogramm sollten fortlaufend überwacht werden. Dieses Monitoring ist insbesondere für Patienten unter Digitalis wichtig. Kalziumsupplementierung soll abgesetzt und eine kalziumarme Diät soll verschrieben werden. Infolge der relativ kurzen pharmakologischen Wirkung von Calcitriol sind weitergehende Massnahmen meist nicht nötig. Sollten jedoch die erhöhten Serumspiegel von Kalzium persistieren, können je nach Zustand des Patienten weitere Massnahmen erwogen werden. In der Literatur wird über folgende zeitgewinnende Massnahmen berichtet: Infusionen, forcierte saline Diurese, Hämodialyse gegen ein kalziumfreies Dialysat sowie der Einsatz von Substanzen wie Biphosphate, Mithramycin, Calcitonin, Kortikosteroide und Galliumnitrat.

Sonstige Hinweise

Calcijex ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufzubewahren.
Vor übermässiger Hitze schützen. Nicht gefrieren.
Vor Licht schützen.
Bis zum unter «Verf./éch.» angegebenen Verfalldatum zu verwenden.

IKS-Nummern

52278.

Stand der Information

Oktober 1998.
RL88