Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Maxipime verläuft über den Bereich von 250 mg bis 2 g bei intravenöser und von 500 mg bis 2 g bei intramuskulärer Verabreichung linear und variiert nicht mit der Behandlungsdauer.

Absorption
Nach intramuskulärer Verabreichung ist Cefepime systemisch vollständig verfügbar.

Distribution
Nach intramuskulärer Verabreichung oder nach 30-minütiger intravenöser Infusion wurden bei erwachsenen gesunden Männern zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung folgende durchschnittliche Serumkonzentrationen (µg/ml) gemessen:

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Dosis               0,5 Std.     1 Std.      2 Std. 
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500 mg i.m.         8,2          12,5        12,0   
1 g i.m.            14,8         25,9        26,3   
2 g i.m.            36,1         49,9        51,3   
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250 mg i.v.         20,1         10,9        5,9    
500 mg i.v.         38,2         21,6        11,6   
1 g i.v.            78,7         44,5        24,3   
2 g i.v.            163,1        85,5        44,8   
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Dosis               4 Std.       8 Std.      12 Std.
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500 mg i.m.         6,9          1,9         0,7    
1 g i.m.            16,0         4,5         1,4    
2 g i.m.            31,5         8,7         2,3    
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250 mg i.v.         2,6          0,5         0,1    
500 mg i.v.         5,0          1,4         0,2    
1 g i.v.            10,5         2,4         0,6    
2 g i.v.            19,2         3,9         1,1    
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Therapeutisch wirksame Konzentrationen werden in verschiedenen Körperflüssigkeiten und -geweben erreicht:

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Gewebe/                  Dosis       Durchschnittl. 
Flüssigkeit              (i.v.)      Zeit nach      
                                     Verabreichung  
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Urin                     500 mg      0-4 Std.*      
                         1 g         0-4 Std.*      
                         2 g         0-4 Std.*      
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Galle                    2 g         9,4 Std.       
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Peritonealflüssigkeit    2 g         4,4 Std.       
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Hautbläschenflüssigkeit  2 g         1,5 Std.       
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Bronchialmukosa          2 g         4,8 Std.       
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Blinddarm                2 g         5,7 Std.       
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Gallenblase              2 g         8,9 Std.       
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Sputum                   2 g         4,0 Std.       
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Prostata                 2 g         1,0 Std.       
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Gewebe/              Durchschnittl.   Durchschnittl.
Flüssigkeit          Konzentration    Plasma-       
                     in Gewebe oder   konzentration 
                     Flüssigkeit                    
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Urin                 292 µg/ml        4,9 µg/ml**   
                     926 µg/ml        10,5 µg/ml**  
                     3120 µg/ml       20,1 µg/ml**  
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Galle                17,8 µg/ml       9,2 µg/ml     
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Peritoneal-                                         
flüssigkeit          18,3 µg/ml       24,8 µg/ml    
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Hautbläschen-                                       
flüssigkeit          81,4 µg/ml       72,5 µg/ml    
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Bronchialmukosa      24,1 µg/ml       40,4 µg/ml    
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Blinddarm            5,2 µg/ml        17,8 µg/ml    
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Gallenblase          11,9 µg/ml       8,5 µg/ml     
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Sputum               7,4 µg/ml        -             
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Prostata             31,5 µg/ml       -             
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Metabolismus
Cefepime unterliegt einem minimalen Metabolismus.
N-methylpyrrolidinoxid, ein tertiäres Amin, ist der primäre Metabolit im Urin, der etwa 7% der Dosis entspricht.

Elimination
Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertzeit beträgt ca. 2 Std.
Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepime fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Im Urin werden ungefähr 85% der verabreichten Dosis in unveränderter, aktiver Form nachgewiesen. Nach i.v.-Verabreichung von 500 mg waren nach 12 Std. keine messbaren Konzentrationen mehr im Plasma oder nach 16 Std. keine mehr im Urin zu finden. Die durchschnittliche Urinkonzentration über das Intervall von 12-16 Std. nach Verabreichung der Dosis betrug 17,8 µg/ml. Nach i.v.-Verabreichung von 1 oder 2 g betrugen die Urinkonzentrationen durchschnittlich 26,5 µg/ml bzw. 28,8 µg/ml über das Intervall von 12-24 Std. nach Verabreichung. Nach 24 Std. waren keine Plasmaspiegel mehr messbar.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder
Die Pharmakokinetik von Maxipime wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.

Absorption: Nach i.m.-Injektion war Cefepime zu durchschnittlich 82% bioverfügbar.

Distribution: Die durchschnittlichen Cefepime-Plasmakonzentrationen nach der ersten Dosis waren bei einer Dosierung mit 50 mg/kg KG 2× tägl. gleich wie im Steady-State. Eine leichte Akkumulation wurde bei Mehrfachdosierung (50 mg/kg KG, 3× tägl.) beobachtet. Nach i.m.-Injektion wurden im Steady-State durchschnittliche Plasmamaxima von 68 µg/ml im Mittel nach 0,75 Stunden erreicht. Die mittlere tiefste Konzentration nach i.m.-Injektion im Steady-State war 6,0 µg/ml nach 8 Stunden.
Bei Kleinkindern und Kindern wurden während einer Behandlung mit einer Dosis von 50 mg Maxipime pro kg KG folgende mittleren (SD in Klammern) Plasmakonzentrationen (PL) und Liquorkonzentrationen (CSF) gemessen:

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Entnahme  N   PL-Konz.       CSF-Konz.   CSF/PL     
(Std.)        (µg/ml)        (µg/ml)                
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0,5       7   67,1 (51,2)    5,7 (7,3)   0,12 (0,14)
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1         4   44,1 (7,8)     4,3 (1,5)   0,10 (0,04)
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2         5   23,9 (12,9)    3,6 (2,0)   0,17 (0,09)
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4         5   11,7 (15,7)    4,2 (1,1)   0,87 (0,56)
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8         5   4,9 (5,9)      3,3 (2,8)   1,02 (0,64)
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Elimination: Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertzeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepime wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min/kg.
Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten Â≥65 Jahre wurde im Vergleich zu jüngeren Personen eine moderate Verlängerung der Eliminations-Halbwertzeit und eine tiefere renale Clearance beobachtet. Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung: Ältere Patienten».

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Maxipime verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Leberinsuffizienz».

Niereninsuffizienz
Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertzeit gezeigt. Die Beziehung zwischen totaler Körperclearance und Kreatininclearance ist in Patienten mit Niereninsuffizienz linear (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen bei Niereninsuffizienz»). Die durchschnittliche Halbwertzeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.