Präklinische Daten

Präklinische Daten zur Sicherheit
Zusätzlich zur Reproduktionstoxikologie wurden die folgenden präklinischen Studien zur Sicherheit von BOTOX durchgeführt: akute Toxizität, chronische Toxizität, lokale Verträglichkeit, Mutagenität, Antigenität, sowie Verträglichkeit mit menschlichem Blut. Für klinisch relevante Dosen konnte in diesen Studien kein spezielles Risiko für den Menschen nachgewiesen werden.
Nach einer einzelnen Injektion von < 50 Einheiten/kg BOTOX in den Detrusor-Muskel von Ratten wurde keine systemische Toxizität beobachtet. Zur Simulation einer versehentlichen Injektion wurde eine Einzeldosis BOTOX (~7 Einheiten/kg) in die prostatische Harnröhre und das proximale Rektum, die Samenblase und Harnblasenwand oder den Uterus von Affen (~3 Einheiten/kg) injiziert, ohne dass unerwünschte klinische Wirkungen auftraten.
In einer Studie über 9 Monate in Affen, in der wiederholte Injektionen in den Detrusor-Muskel untersucht wurden (4 Injektionen), wurde bei Dosierungen von 24 Einheiten/kg Ptosis beobachtet. Mortalität trat bei Dosierungen von 36 Einheiten/kg nach der ersten von vier Injektionen auf und bei einem Tier bei einer Dosierung von 24 Einheiten/kg nach der zweiten Injektion. Verminderte motorische Aktivität und erschwerte Atmung traten bei moribunden Tieren nach Dosierungen ≥24 Einheiten/kg auf. Bei einer Dosierung von 12 Einheiten/kg bei Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, was einer um das 3-fache erhöhten Dosierung mit BOTOX gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis von 200 Einheiten bei Harninkontinenz infolge neurogener Detrusorhyperaktivität (bei einem 50 kg schweren Patienten) entspricht.
Mutagenität
BOTOX war in bakteriellen Rückmutationstests, in Mikrokerntests in Säugetier-Zellkulturen und Chromosomenanalyse negativ. BOTOX war in einem In-vivo-Mikrokerntest bei Nagern negativ.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit BOTOX durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien war der NOEL nach intramuskulärer Injektion von BOTOX 4 Einheiten/kg bei männlichen Ratten und 8 Einheiten/kg bei weiblichen Ratten und entspricht der maximal empfohlenen Dosierung von 400 Einheiten auf der Basis des Körpergewichts (kg). Höhere Dosierungen waren mit dosisabhängigen Verringerungen der Fertilität verbunden. Sofern eine Befruchtung eintrat, gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Anzahl oder Lebensfähigkeit der Embryonen, die von behandelten männlichen oder weiblichen Ratten gezeugt oder empfangen wurden.
Trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen erhielten während der Organogenese intramuskuläre Injektionen von BOTOX. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) in der Entwicklungsphase lag bei 4 bzw. 1 bzw. 0,125 Einheiten/kg Körpergewicht. Höhere Dosen führten zu verminderten fetalen Körpergewichten und/oder verzögerter Skelett-Ossifikation. Bei Kaninchen wurden Aborte beobachtet.
Weitere Daten
Juvenile Tiere
In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche ab dem 21. postnatalen Tag während 3 Monaten BOTOX als Dosis von 0, 8, 16 oder 24 Einheiten/kg Körpergewicht intramuskulär injiziert wurde, wurden Änderungen der Knochengrösse/-geometrie verbunden mit einer verringerten Knochendichte und Knochenmasse sekundär zur Gliedmassenverletzung, fehlender Muskelkontraktion und Abnahme der Körpergewichtszunahme beobachtet. Die Veränderungen waren bei der niedrigsten getesteten Dosis weniger schwerwiegend und zeigten bei allen Dosierungen Anzeichen von Reversibilität. Jugendliche Tiere erscheinen empfindlicher als Erwachsene. In einer Studie, in der juvenilen Ratten jede zweite Woche während 12 Wochen BOTOX intramuskulär injiziert wurde, lag der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) bei 8 Einheiten/kg, was mit der vorgeschlagenen Höchstdosis für pädiatrische Patienten von 10 Einheiten/kg vergleichbar ist. Die kumulative Dosis bei juvenilen Ratten von 56 Einheiten/kg (8 Einheiten/kg jede zweite Woche während 12 Wochen verabreicht) ist 5,6-mal höher als die maximale kumulative Dosis in der pädiatrischen Spastikpopulation über den gleichen Zeitraum. Die nicht-wirksame Dosis für nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung bei Jungtieren (8 Einheiten/kg Körpergewicht) entspricht der maximalen kumulativen Dosis bei Erwachsenen (400 Einheiten) und liegt unter der maximalen pädiatrischen Dosis (340 Einheiten) auf der Basis des Körpergewichts (kg).