Biphasische Hormonsubstitution postmenopausal ZusammensetzungWirkstoffe: Estradiolum hemihydricum, Medroxyprogesteroni acetas (mikronisiert), excip. pro. compr. obducto.
Weisse Filmtablette: Estradiolum hemihydricum 2 mg, excip. pro. compr. obducto.
Leicht blaue Filmtablette: Estradiolum hemihydricum 2 mg, Medroxyprogesteroni acetas 5 mg, color: E 132, excip. pro. compr. obducto.
Eigenschaften/WirkungenOestroTabs Plus cyclic ist ein Hormonpräparat zur Therapie postmenopausaler Beschwerden. Es enthält das physiologische Estrogen Estradiol Hemihydrat und das synthetische Gestagen Medroxyprogesteronacetat (MPA).
Der mit dem Klimakterium beginnende Abfall des physiologischen Estradiols führt häufig zu Beschwerden wie Hitzewallungen, Schlafstörungen sowie zunehmender Atrophie des Urogenital-Systems. Diese Störungen können durch Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden. Infolge des andauernden Estrogenmangels kommt es langfristig zu einem beschleunigten Knochenabbau, der postmenopausal zur Osteoporose vor allem der Wirbelsäule, der Hüfte und der Handgelenke führen kann. Osteoporose kann durch Estrogensubstitution vorzugsweise während der ersten Jahre nach der Menopause vermieden oder in der Entwicklung verlangsamt werden.
Nach wiederholter Gabe von OestroTabs Plus cyclic wird die Estradiolkonzentration auf ähnliche Werte angehoben, wie sie bei gesunden Frauen vor der Menopause gemessen werden.
Reguläre leichte Blutungen von 3-7 Tagen Dauer treten am Ende des Gestagenzyklus bzw. zu Beginn des Estrogenzyklus ein.
Estrogendosierungen, die eine Besserung menopausaler Beschwerden bewirken und zur Erhaltung der Knochenmasse erforderlich sind, haben eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums. Estrogenmonotherapie erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Die zusätzliche Verabreichung eines Gestagens an 12 Tagen eines jeden Zyklus einer kontinuierlichen Estrogentherapie verhindert die Ueberstimulierung des Endometriums. Hyperplasien, die zu unregelmässigen Blutungen und zu Endometriumkarzinomen führen können, wurden nicht beobachtet.
Endometriumbiopsien haben gezeigt, dass bei Langzeittherapie mit OestroTabs Plus cyclic keine Atypien, glandulär-zystische, adenomatöse Hyperplasien oder Malignität auftraten.
Bei Knochenabbau steigt die Konzentration von Osteocalcin und alkalischer Phosphatase im Serum. Nach 6-monatiger Therapie postmenopausaler Frauen mit OestroTabs Plus cyclic konnte gezeigt werden, dass die Konzentration sowohl vom Osteocalcin als auch von alkalischer Phosphatase abnehmen, und somit OestroTabs Plus cyclic zur Vorbeugung der Osteoporose geeignet ist.
OestroTabs Plus cyclic hat keine kontrazeptive Wirkung.
PharmakokinetikAbsorption
Estradiol und MPA werden schnell resorbiert. Auf Grund einer ausgeprägten ersten Leberpassage beträgt die Bioverfügbarkeit dieser Wirkstoffe etwa 3%. Nach wiederholter Gabe von OestroTabs Plus cyclic werden durchschnittliche Plasmakonzentrationen des Estradiols von 620,1 pmol/l, Estrons 2038,7 pmol/l und des MPA's von 1,878 pmol/l erreicht. Die Werte entsprechen den zyklusabhängigen physiologischen Konzentrationen.
Distribution
Estradiol verteilt sich in alle Gewebe. Die höchsten Konzentrationen werden im Fettgewebe und im Endometrium gemessen.
Verteilungsvolumen: 10,9 ± 1,1 l,
Plasmaeiweissbindung: 50%.
Estradiol ist plazentagängig, und Estradiol und seine Metabolite treten zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.
MPA passiert die Blut-Hirnschranke sowie die Plazenta-Schranke. Nach oraler Verabreichung konnte kein MPA in der Muttermilch nachgewiesen werden. Plasmaeiweissbindung: ca. 86%.
Metabolismus
Estradiol wird hauptsächlich in der Leber und im Darm metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron und deren Konjugate (Glucuronide, Sulfate). Diese sind weit weniger wirksam als Estradiol. Estrogenmetaboliten durchlaufen einen enterohepatischen Kreislauf.
MPA wird in der Leber metabolisiert. Hauptmetabolit ist 6α-methyl-6β-17α-21 trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion. 17-acetat. Des weiteren kommt es als Glucuronid- und Sulfatkonjugat vor.
Elimination
Die Ausscheidung des Estradiols erfolgt mit dem Harn und den Faezes. Weniger als 1% finden sich unverändert im Harn. Die Plasmaeliminationshalbwertzeit des Estradiols beträgt 1 Stunde.
MPA wird hauptsächlich über die Galle mit den Faezes ausgeschieden. Ungefähr 44% einer oralen Dosis werden im Urin eliminiert.
Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Untersuchungen zum Einfluss von Funktionseinschränkungen der Leber und der Nieren auf die pharmakokinetischen Eigenschaften der in OestroTabs Plus cyclic enthaltenen Wirkstoffe wurden bisher nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Oestrogenen und Gestagenen bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der durch Estrogenmangel infolge der Menopause hervorgerufenen Symptome wie vasomotorische Störungen (nächtliches Schwitzen, Hitzewallungen), Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Tachykardie, Atrophie und Pruritus der Vagina.
Prophylaxe des beschleunigten Knochenabbaus in der Menopause, der zu Osteoporose führen kann.
OestroTabs Plus cyclic ist nur bei Frauen mit intaktem Uterus indiziert.
Dosierung/Anwendung1 Filmtablette täglich. Ein Behandlungszyklus besteht aus 28 Tagen. Die Behandlung wird ohne Einnahmepause mindestens solange fortgesetzt, bis eine Linderung der menopausalen Symptome erreicht ist.
Postmenopausale Frauen können mit der Therapie zu jeder Zeit beginnen. Frauen die noch menstruieren, sollten die Therapie am 5. Tag der Menstruation beginnen.
Wird OestroTabs Plus cyclic zur Vorbeugung der Osteoporose verwendet, wird eine kontinuierliche Therapie empfohlen. Dazu sollten die Patientinnen informiert werden, dass körperliche Aktivität, eine ausgeglichene, kalziumreiche Ernährung, die Aufrechterhaltung eines guten Allgemeinzustands und eines angemessenen Körpergewichts, mässiger Alkoholkonsum und der Verzicht auf das Rauchen Bestandteil der Osteoporoseprophylaxe sind.
Zur Einnahmekontrolle sollte die Patientin an vorgegebener Stelle auf der Faltschachtel das Datum der Ersteinnahme notieren und den Wochentag markieren.
AnwendungseinschränkungenKontraindikationen
- Überempfindlichkeit auf einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe.
- Diagnostiziertes oder vermutetes Mamma- und Endometriumkarzinom, Endometriose, nicht abgeklärte Vaginalblutungen, diagnostizierte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie.
- Akute und chronische Lebererkrankungen (z.B. Dubin-Johnson- und Rotor Syndrom), Porphyrie.
- Patientinnen mit akuten, schweren kardiovaskulären oder cerebrovaskulären Erkrankungen.
- Hypertonie (diastolisch >100 mm Hg).
- Herzinsuffizienz.
- thromboembolische Erkrankungen (auch vorangegangene).
- Diabetes mellitus mit manifesten Gefässschäden.
- Sichelzellanämie.
- Herpes gestationis in der Anamnese.
- akute Pankreatitis.
- Bestehende oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit.
Vorsichtsmassnahmen
Gründe für einen sofortigen Abbruch der Behandlung sind erste Anzeichen einer Thrombophlebitis, Thrombose oder thromboembolische Prozesse (wie erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufiges Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; plötzliches Auftreten von Seh- und Hörstörungen, Protopsis, Diplopie) , sich verschlechternde Otosklerose, zerebrovaskuläre Störungen, Lungenembolie, retinale Thrombose, bedeutender Blutdruckanstieg, Zunahme epileptischer Anfälle, Hepatitis, Pruritis am ganzen Körper, erkennbares Wachstum von Myomen, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors, Auftreten schwerer Depressionen, Schwangerschaft.
OestroTabs Plus cyclic sollte mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation mit erhöhtem Thromboembolie-Risiko oder einer langdauernden Immobilisation abgesetzt werden.
Wie bei jeder Therapie mit Sexualhormonen sollte vor der Verordnung von OestroTabs Plus cyclic eine gründliche gynäkologische Untersuchung stattfinden, um die Möglichkeit eines Mammakarzinoms, eines genitalen Karzinoms oder Anomalien des Endometriums auszuschliessen. Bei der Untersuchung soll die Kranken- und Familienanamnese ebenfalls berücksichtigt werden.
Patientinnen, die mit oestroTabs Plus cyclic behandelt werden, sollen in regelmässigen Abständen, mindestens aber einmal jährlich, klinisch und gynäkologisch untersucht werden.
Ebenso sollte eine allgemeine Untersuchung erfolgen, insbesondere sollte die Leberfunktion bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese überprüft werden.
Besteht Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder bei verfrühter Menopause), sollte dies vor einer Behandlung mit OestroTabs Plus cyclic ausgeschlossen werden.
Falls einer der nachfolgend aufgeführten Zustände besteht, in der Vergangenheit aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder im Verlauf einer früheren Behandlung mit Steroiden verschlimmert hat, ist der erwartete Nutzen der Therapie gegen die möglichen Risiken abzuwägen. Die Patientin sollte in diesen Fällen sorgfältig überwacht werden, wobei zu beachten ist, dass diese Zustände in seltenen Fällen während der Therapie mit OestroTabs Plus cyclic rezidivieren oder sich verschlimmern können.
- östrogenabhängige Tumore in der Anamnese.
- Leiomyom, Endometriose, Endometriumshyperplasie.
- fibrozytische Mastopathie.
- Bestehen von Risikofaktoren für thromboembolische Störungen.
- ausgedehnte Varizen.
- Lebererkrankungen (z.B. Ikterus, Porphyrie, Leberadenom).
- Herpes gestationis in der Anamnese.
- Chloasma, besonders bei prädisponierten Frauen nach Lichtexposition (Sonnenbestrahlung).
- Nieren- und Herzdysfunktion.
- Otosklerose mit Verschlechterung in vorausgegangenen Schwangerschaften.
- Abnorme oder länger anhaltende Vaginalblutungen müssen zum Auschluss maligner Tumoren gründlich untersucht werden.
- OestroTabs Plus cyclic ist kein Mittel zur Empfängnisverhütung.
- Bei Frauen unter postmenopausaler Oestrogen-Therapie wurde ein erhöhtes Risiko für Gallenblasenerkrankungen berichtet.
In einer Meta-Analyse, welche auf 51 epidemiologischen Studien beruht, wurde berichtet, dass das Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht ist bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder angewendet haben. Diese Erkenntnisse können auf die frühzeitigere Diagnose, auf biologische Auswirkungen der HRT oder auf eine Kombination aus beiden zurückzuführen sein.
Das Risiko erhöht sich mit der Dauer der HRT und nimmt in den ersten 5 Jahren nach Absetzen graduell ab. Mammakarzinome bei Frauen unter HRT sind bei Diagnosestellung wahrscheinlich eher auf die Brust begrenzt als solche, die bei Nicht-Hormonsubstituierten gefunden werden. Bei Frauen ohne HRT wird im Alter zwischen 50 und 70 Jahren bei ca. 45 von 1000 Frauen ein Mammakarzinom diagnostiziert; das relative Risiko steigt mit dem Alter. Bei Patientinnen, die während 5-15 Jahren eine HRT anwandten, betrug die Zunahme der Mammakarzinom-Fälle 2-12 (5 Jahre +2; 10 Jahre +6; 15 Jahre +12), abhängig vom Alter bei Beginn und Therapiedauer.
Die gleichzeitige Behandlung mit einem Gestagen scheint vor dem Risiko eines Mammakarzinoms nicht zu schützen, sondern kann das Risiko erhöhen.
Deshalb sollte vor Beginn einer Langzeit-Therapie das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Trotzdem sind bei Frauen mit Mammakarzinom in der Familienanamnese oder bei Patientinnen mit Knotenbildung in der Brust, fibrozystischer Mastopathie und abnormen Mammogrammen Vorsicht und strikte Überwachung geboten. Generell sind bei Patientinnen unter dieser Therapie regelmässige Brustkontrollen durchzuführen; auch sollten sie über die Brust-Selbstkontrolle instruiert werden.
Bei Patientinnen mit metabolischen, von einer Hyperkalzämie begleiteten Knochenkrankheiten, soll die Behandlung mit OestroTabs Plus cyclic sorgfältig überwacht werden.
Die orale Verabreichung von Oestrogen-Gestagen-Präparaten kann mit einem erhöhten Auftreten thromboembolischer Erkrankungen einhergehen. Die Patientinnen sollen dahin gehend informiert werden, dass dieses Risiko durch zusätzliche Risikofaktoren erhöht wird (wie z.B. Rauchen, Bluthochdruck, erhebliches Übergewicht etc.)
Diabetes mellitus: Die Glucosetoleranz kann verschlechtert und die endogenen Insulinspiegel vermindert sein. Patientinnen sollen engmaschig überwacht werden, und eine Neueinstellung der Dosierung der Antidiabetika soll in Betracht gezogen werden.
Da eine Estrogenüberdosierung Flüssigkeitsretention bewirken kann, sollten Patientinnen mit kardio- oder cerebrovaskulären Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Epilepsie, Migräne oder schweren Kopfschmerzen und Asthma sorgfältig kontrolliert werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X. Für Oestrogene und Gestagene gibt es Hinweise auf foetale Risiken, beruhend auf Erfahrungen bei Tieren und beim Menschen, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Des weiteren werden Oestrogene in die Muttermilch sezerniert und können beim Säugling unerwünschte Wirkungen verursachen. Aus diesen Gründen und wegen der fehlenden Indikation darf OestroTabs Plus cyclic während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden und während der Behandlung darf es nicht zu einer Schwangerschaft kommen.
Unerwünschte WirkungenWährend der Behandlung kann es neben den unter «Vorsichtsmassnahmen» als Gründe für einen sofortigen Behandlungsabbruch erwähnten unerwünschten Wirkungen zu Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kommen. Ebenso treten Übelkeit, Oedeme und während der Gestagenphase die Symptomatik des prämenstruellen Syndroms auf.
Ausserdem kann es zu Gewichtsveränderungen, Chloasma oder anderen Pigmentveränderungen, Müdigkeit, Dysmenorrhoe, Vollegefühl, Kopfschmerzen, Schwindel und Nervosität kommen.
Gelegentlich können Wadenkrämpfe, Ikterus, Vergrösserung uteriner Fibromyome und in seltenen Fällen Pruritus, allergische Reaktionen, Depression, Hirsutismus und Alopezie auftreten. In diesen Fällen sollte die Therapie mit OestroTabs Plus cyclic abgebrochen werden.
InteraktionenPräparate, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, z.B. Barbiturate, Hydantoine, Carbamazepin, Meprobamat, Phenylbutazon oder Rifampicin können die Aktivität der Oestrogene und Gestagene beeinträchtigen.
Orale Oestrogene und Gestagene können die Wirkung von Antihypertensiva, Antikoagulantien und Antidiabetica reduzieren.
Die gleichzeitige Verabreichung von OestroTabs Plus cyclic mit Aminogluthethimid kann die Bioverfügbarkeit von MPA signifikant erniedrigen.
ÜberdosierungWegen der geringen akuten Toxicität von Estradiol und MPA ist eine Überdosierung bei vorschriftmässiger Verwendung des Präparates wenig wahrscheinlich, und bisher wurden auch keine Überdosierungen mit OestroTabs Plus cyclic bekannt.
Anzeichen einer Estradiol-Überdosierung sind Spannungsgefühl in den Brüsten, Durchbruchblutungen, Flüssigkeitsretention und Blähungen.
Bei Patientinnen unter MPA-Dosen über 400 mg/Tag (Behandlung von Neoplasmen) traten gelegentlich Effekte wie bei einer Glukokortikoidtherapie auf.
Bei einer chronischen Überdosierung ist mit einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen und einer Erhöhung der unter «Vorsichtsmassnahmen» beschriebenen Risiken zu rechnen. Gegebenenfalls ist eine symptomatische Behandlung angezeigt. Bei fortbestehen von Symptomen einer Überdosierung sollte OestroTabs Plus cyclic abgesetzt werden.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Die Resultate folgender Labortests können verändert werden:
Protirelin-Test.
Gonadotropinspiegel.
Progesteronspiegel im Plasma.
Pregnandiolspiegel im Urin.
Oestrogenspiegel im Plasma.
Hydrokortisonspiegel im Plasma.
Glukosetoleranztest.
Schilddrüsenfunktionstest.
Metyrapon-Test.
Lebertests.
Blutgerinnungstests.
Haltbarkeit
OestroTabs Plus cyclic darf nicht über das auf der Packung angegebene Verfalldatum («EXP») hinaus gegeben werden.
Vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.
Stand der InformationApril 2002.
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