Interaktionen

Nahrungsmittelinteraktionen
Die gleichzeitige Einnahme von Grapefruit-Saft erhöht die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.
Arzneimittelinteraktionen
Von den zahlreichen Arzneimitteln, von denen über Interaktionen mit Ciclosporin berichtet wurde, werden jene nachstehend aufgeführt, für welche die Interaktionen genügend fundiert sind und als klinisch relevant erachtet werden.
Ein umfassender Überblick über Sandimmun Neoral-Arzneimittelinteraktionen, einschliesslich jener, die auf Einzelfallbeobachtungen oder auf widersprüchlichen Berichten basieren, ist auf Anfrage erhältlich («Sandimmun Neoral Drug Interaction»).
Arzneimittel, die jene Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere CYP3A4 hemmen oder induzieren, beeinflussen die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin entsprechend. Ciclosporin ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp/Multidrug-Efflux-Transporter), weshalb Inhibitoren und Induktoren von P-gp die Konzentration von Ciclosporin beeinflussen können. Ciclosporin ist ein Inhibitor des CYP3A4 und ein hochpotenter Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp/multidrug efflux transporter). Es kann die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder P-gp sind, erhöhen.
Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel herabsetzen
Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Nafcillin, Sulfadimidin i.v., Rifampicin, Octreotid, Probucol, Orlistat, Trimethoprim i.v., Hypericum-Präparate, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Terbinafin, Bosentan.
Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel erhöhen
Chloroquin, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin), Ketoconazol und mit widersprüchlichen und weniger ausgeprägten Wirkungen auch Fluconazol und Itraconazol, Voriconazol, Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, Danazol, Methylprednisolon (hohe Dosis), Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und Derivate, sowie Proteasen-Hemmer, Imatinib, Colchicin, Nefazodon, Cannabidiol.
Andere relevante Arzneimittelinteraktionen
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ciclosporin zusammen mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen Eigenschaften: Aminoglykoside (inkl. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), nichtsteroidale Antirheumatika (inkl. Diclofenac, Indometacin, Naproxen, Sulindac), Melphalan, Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Cimetidin, Ranitidin), Methotrexat, Tacrolimus.
Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Ciclosporin kann die gleichzeitige Verabreichung mit Nifedipin zu einem häufigeren Auftreten von Gingiva-Hyperplasie führen.
Nach gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Lercanidipin war die AUC von Lercanidipin dreifach und diejenige von Ciclosporin um 21% erhöht. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Etoposid, Aliskiren, Bosentan oder Dabigatran herabsetzen.
Eine schwere Digitalis-Intoxikation wurde bei einigen Patienten unter Digoxin innerhalb von Tagen nach Behandlungsbeginn mit Ciclosporin beobachtet. Es liegen auch Berichte über das Potential von Ciclosporin vor, die toxischen Effekte von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, speziell bei Patienten mit renaler Dysfunktion, zu verstärken. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden, ist eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich, um toxische Manifestationen von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkennen zu können und gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen.
Eine signifikant erhöhte Aufnahme von Anthracyclin-Antibiotika (z.B. Doxorubicin, Mitoxantron, Daunorubicin) wurde bei Onkologie-Patienten bei intravenöser Co-Administration von Anthracyclin-Antibiotika mit Ciclosporin beobachtet.
In der Literatur und in Postmarketing-Studien wurden Fälle von Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerz und –schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und in seltenen Fällen Fluvastatin beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosis dieser Statine entsprechend den Angaben der jeweiligen Fachinformation reduziert werden. Die Therapie mit Statinen muss bei Patienten mit Symptomen von Myopathie, oder bei solchen mit Risikofaktoren, die für schwere Nierenschädigungen predisponieren, einschliesslich sekundäres Nierenversagen nach Rhabdomyolyse, zeitweilig unterbrochen oder abgebrochen werden.
In Kombination mit Everolimus oder Sirolimus wurden Erhöhungen des Serum-Kreatinins beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduktion der Ciclosporin Dosis oft reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Umgekehrt waren die Blutwerte von Everolimus und Sirolimus signifikant erhöht.
Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Anwendung von Kalium-sparenden Arzneimitteln (z.B. Kalium-sparende Diuretika, Angiotensin-umwandelnde Enzymhemmer, Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten, oder Arzneimittel, die Kalium enthalten, da sie zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels im Serum führen kann.
Ciclosporin kann die Plasmakonzentration von Repaglinid und damit das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.
In pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Bosentan die Ciclosporin-Spiegel um rund 35% vermindern kann, und umgekehrt die Bosentan-Exposition rund 2-fach erhöht ist.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren erhöht sich die Konzentration Cmax des Aliskiren um das 2.5-fache und die AUC um das 5-fache. Jedoch wird dabei das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert.
Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran etexilat und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.
Die gleichzeitige Anwendung von Ambrisentan und Ciclosporin führte zu 2-fach erhöhter Ambrisentan-Exposition und zu 10% höherer Ciclosporin-Exposition.
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Mycophenolat-Natrium oder Myclophenolat-Mofetil bei Transplantationspatienten kann die mittlere Exposition von Mycophenolsäure im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva um 20-50% verringern. Diese Information sollte insbesondere bei Abbruch oder Beendigung der Ciclosporin-Therapie berücksichtigt werden (siehe die Fachinformation von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Mycrophenolat-Mofetil oder Mycrophenolat-Natrium).
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Ciclosporin (200 mg oder 600 mg) mit einer Einzeldosis Eltrombopag (50 mg) verringerte die AUCinf von Eltrombopag im Plasma um 18% bis 24% und die Cmax um 25% bis 39%. Diese Verringerung der Exposition wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen (siehe Fachinformation Eltrombopag).
Es liegen Berichte über erhöhte Blutspiegel eines anderen Calcineurin-lnhibitors während der gleichzeitigen Anwendung mit Cannabidiol (P-gp-lnhibitor) vor. Diese Wechselwirkung kann aufgrund der Hemmung des intestinalen P-Glykoprotein vermittelten Effluxes auftreten, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des Calcineurin-lnhibitors führt. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Cannabidiol Vorsicht geboten, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Bei Transplantatempfängern ist der Talspiegel von Ciclosporin im Vollblut zu Überwachen und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei nicht transplantierten Patienten sollte eine Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel, gegebenenfalls mit Dosisanpassung, in Betracht gezogen werden.
Empfehlungen
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen über Wechselwirkungen mit Sandimmun Neoral berichtet wurde, nicht vermieden werden kann, sollten die folgenden grundlegenden Empfehlungen befolgt werden:
Während der gleichzeitigen Anwendung eines Mittels, welches die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder eine nephrotoxische Synergie aufzeigen kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatininwerte) vorgenommen werden. Falls eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion eintritt, sollte die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Mittels reduziert oder eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden.
Der klinische Zustand des Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Es können eine Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel und eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich sein.
Bei Transplantat-Empfängern gab es isolierte Fälle erheblicher, aber reversibler Nierenfunktionsstörungen (mit entsprechender Erhöhung des Serum-Kreatinins) nach gleichzeitiger Gabe von Fibraten (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat). Die Nierenfunktion muss deshalb bei solchen Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer signifikanten Nierenfunktionsstörung sollte die Komedikation abgesetzt werden.
Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin herabsetzen oder erhöhen
Bei Transplantationspatienten sind insbesondere zu Beginn und bei Beendung der Behandlung mit einem solchen Mittel häufige Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen und nötigenfalls eine Anpassung der Sandimmun Neoral-Dosierung erforderlich.
Bei Indikationen ausserhalb der Transplantationen ist der Wert von Ciclosporin-Blutspiegelkontrollen fragwürdig, da bei diesen Patienten das Verhältnis zwischen Blutspiegel und klinischen Wirkungen weniger eindeutig erwiesen ist. Werden gleichzeitig Mittel verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinspiegel erhöhen, können eine häufige Kontrolle der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung von durch Sandimmun Neoral verursachten unerwünschten Wirkungen eher angebracht sein als Blutspiegelkontrollen.
Nifedipin: Bei Patienten, bei denen unter Sandimmun Neoral eine Gingiva-Hyperplasie aufgetreten ist, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin vermieden werden.
Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Sandimmun Neoral erhalten.
Digoxin, Colchicin, HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Sandimmun Neoral ist eine sorgfältige klinische Beobachtung erforderlich, um toxische Manifestationen der Arzneimittel frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren, oder das Präparat abzusetzen.
Bei älteren Patienten sind eher medikamentöse Interaktionen zu erwarten.