Zusammensetzung

Wirkstoffe
Humanes Hämin
Hilfsstoffe
Eine Ampulle Normosang, 10 ml Infusionskonzentrat, enthält:
Arginin, Ethanol 96% 1000 mg entsprechend Ethanol 940 mg, Propylenglykol 4000 mg, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 10 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Krisen akuter hepatischer Porphyrien (akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, hereditäre Coproporphyrie).

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit sicherzustellen wird dringend empfohlen, bei jeder Verabreichung von Normosang an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Produkts zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht, zu verabreichen einmal täglich über einen Zeitraum von vier Tagen. Die Lösung wird mit 100 ml 0,9%igem Natriumchlorid in einer Glasflasche verdünnt und als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder Zentralvene unter Verwendung eines Infusionssets mit Filter verabreicht. Die Dosis darf 250 mg (1 Ampulle) pro Tag nicht überschreiten.
In Ausnahmefällen kann der Behandlungszyklus unter strenger biochemischer Kontrolle wiederholt werden, wenn mit dem ersten Behandlungszyklus kein adäquates Ansprechen erzielt wurde.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Porphyrie-Schübe bei Kindern sind zwar selten, aber die begrenzten Erfahrungen bei Tyrosinämie lassen darauf schliessen, dass die Anwendung einer Dosis von maximal 3 mg/kg täglich für 4 Tage unbedenklich ist, wenn sie mit derselben Vorsicht wie bei Erwachsenen verabreicht wird.
Normosang wird unmittelbar vor Gebrauch mit 0,9%iger Natriumchloridlösung (NaCl) verdünnt; die benötigte Menge Infusionskonzentrat (berechnet nach dem Körpergewicht des Patienten, vgl. untenstehende Tabelle) wird mit einer Spritze aus der Ampulle in 100 ml Natriumchloridlösung transferiert. Diese Lösung muss innerhalb einer Stunde verwendet werden. Es muss ein Filter verwendet werden, weil die Flüssigkeit nicht durchsichtig ist (vgl. «sonstige Hinweise»).

Art und Dauer der Anwendung
Die Infusionen sind über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder eine Zentralvene zu verabreichen. Anschliessend sollte die Vene mit 100 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung gespült werden. Es wird empfohlen, die Vene zuerst mit 3 bis 4 Bolusinjektionen von je 10 ml 0,9 %igem NaCl zu spülen und danach das restliche Volumen der Kochsalzlösung über 10-15 Minuten zu infundieren. Informationen zur Herstellung der Lösung siehe Abschnitt «sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor dem Beginn der Behandlung muss das Vorliegen eines akuten Schubs der hepatischen Porphyrie anhand einer Reihe von klinischen und biologischen Kriterien bestätigt werden:
·entsprechende Familienanamnese oder persönliche Vorgeschichte,
·entsprechende klinische Zeichen,
·quantitative Bestimmung von Delta-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen im Urin (anstelle der klassischen WATSON-SCHWARZ oder HOESCH-Tests, die als weniger zuverlässig gelten).
Je früher die Behandlung mit Normosang nach dem Beginn eines akuten Schubes begonnen wird, desto grösser ist ihre Wirksamkeit. Abdominale Schmerzen und andere gastrointestinale Symptome verschwinden durch die Normosang-Infusionen im Allgemeinen innerhalb von 2-4 Tagen.
Neurologische Komplikationen (Lähmungen oder psychische Störungen) werden von der Behandlung weniger beeinflusst. Da Porphyrie-Krisen häufig mit verschiedenen kardiovaskulären und neurologischen Manifestationen einhergehen, sollte eine ausreichende Überwachung gewährleistet sein. Ausserdem müssen die Patienten darauf hingewiesen werden, dass das Risiko für akute Schübe durch Fastenkuren oder durch die Einnahme bestimmter Medikamente (insbesondere Östrogene, Barbiturate und Steroide) steigt bzw. Schübe dadurch ausgelöst werden können, weil sie durch Erhöhung des Hämbedarfs der Leber indirekt die Aktivität der Delta-Aminolävulinsäuresynthase induzieren können.
Da die verdünnte Lösung hyperton ist, sollte sie nur als sehr langsame intravenöse Infusion verabreicht werden. Zur Vorbeugung vor Venenreizungen sollte die Infusion über mindestens 30 Minuten in eine grosse Unterarmvene oder eine Zentralvene verabreicht werden. Nach Gabe von Normosang besteht die Möglichkeit, dass eine Venenthrombose in der für die Infusion verwendeten Vene auftritt. Es wurden wenige Fälle von Thrombose im Bereich der Venae cavae und deren Hauptzuflüssen (V. iliaca und V. subclavica) beschrieben. Ein Thromboserisiko im Bereich der Hohlvenen kann daher nicht ausgeschlossen werden. Es liegen Berichte über Veränderungen der peripheren Venen nach mehrmaligen Infusionen vor, die die Benutzung der betroffenen Venen für weitere Infusionen verhindern können und die Legung eines zentralen Venenzugangs erforderlich machen. Deshalb wird empfohlen, die Vene nach der Infusion mit 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung zu spülen.
Nach mehrmaliger Infusion wurde über einen Anstieg der Ferritinkonzentrationen im Serum berichtet. Zur Überwachung der Eisenspeicher des Körpers empfiehlt sich deshalb eine regelmässige Kontrolle des Serumferritins. Gegebenenfalls sollte zu anderen Untersuchungsmethoden und therapeutischen Massnahmen gegriffen werden.
Die Standardmassnahmen zur Vorbeugung gegen Infektionen infolge der Anwendung des aus menschlichem Blut oder Plasma zubereiteten Arzneimittels umfassen die Auswahl der Spender, die Untersuchung der einzelnen Spenden nach spezifischen Infektionsmarkern und die Durchführung wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung / Entfernung von Viren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Plasma die Möglichkeit der Übertragung von Infektionserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Das gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Krankheitserreger. Die Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV betrachtet.
Normosang enthält 940 mg Ethanol pro Ampulle zu 10 ml. Normosang enthält 4000 mg Propylenglycol pro 10 ml-Ampulle. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
Normosang sollte nicht zur präventiven Behandlung verwendet werden, da das verfügbare Datenmaterial zu gering ist und bei Langzeitbehandlung mit regelmässigen Infusionen das Risiko einer Eisenüberladung besteht (siehe Abschnitt «unerwünschte Wirkungen»).
Zusätzlich zu der Behandlung mit Normosang und anderen notwendigen Massnahmen, wie z.B. der Eliminierung von auslösenden Faktoren, wird empfohlen, für eine ausreichende Kohlehydratzufuhr zu sorgen.

Interaktionen

Während der Behandlung mit Normosang erhöht sich die Aktivität der P450-Enzyme. Der Stoffwechsel gleichzeitig verabreichter Medikamente, die mit Hilfe von Cytochrom-P450-Enzymen metabolisiert werden (wie z.B. Östrogene, Barbiturate und Steroide), kann sich während der Verabreichung von Normosang intensivieren, was eine geringere systemische Exposition zur Folge hat.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Auf Grund des Fehlens spezifischer experimenteller und klinischer Daten sind keine Risiken während der Schwangerschaft definiert worden. Bisher wurden keine Nachwirkungen bei neugeborenen Babys beobachtet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Normosang behandelt worden sind.
Stillzeit
Normosang wurde nicht während der Stillzeit untersucht. Da viele Substanzen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte Normosang während der Stillzeit mit der nötigen Vorsicht angewendet werden.
Auf Grund des begrenzten Datenmaterials kann die Anwendung von Normosang während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht empfohlen werden, es sei denn, die Anwendung ist unbedingt erforderlich.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt bisher keine Anhaltspunkte dafür, dass Normosang zu einer Beeinträchtigung des Fahrverhaltens oder des Gebrauchs von Maschinen führt.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen sind Reaktionen an der Infusionsstelle, die vor allem dann auftreten, wenn die Infusion in zu kleine Venen verabreicht wird (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nachfolgend sind die berichteten unerwünschten Reaktionen nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (³1/10), häufig (³1/100, <1/10), gelegentlich (³1/1000, <1/100), selten (³1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit (wie z.B. Dermatitis medikamentosa und Zungenödem)
Erkrankungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Kopfschmerzen
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Schlechter Venenzugang
Nicht bekannt: Thrombose am Infusionsort, Venenthrombose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Phlebitis am Infusionsort, Schmerzen am Infusionsort, Schwellung am Infusionsort
Selten: Fieber
Untersuchungen
Gelegentlich: Anstieg des Serumferritins
Über einen Anstieg der Ferritinkonzentrationen im Serum wurde nach mehreren Jahren der Behandlung mit wiederholten Infusionen berichtet, was auf eine Eisenüberladung hindeuten kann (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In tierexperimentellen Untersuchungen mit Normosang richteten sich die akuten toxischen Wirkungen nach hoher Dosierung gegen die Leber. Gesamtdosen, die um das Zehnfache über der empfohlenen Dosierung für den Menschen lagen, führten zu einem Blutdruckabfall bei Ratten. Höhere Dosen können zu Störungen der Hämostase führen. Normosang enthält 4000 mg Propylenglycol pro 10 ml-Ampulle. Propylenglycol kann in hohen Dosen Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem, Laktatazidose, Nieren- und Lebertoxizität, eine Erhöhung der Plasmaosmolarität sowie hämolytische Reaktionen bewirken.
Es wurde von Fällen von Überdosierung mit Normosang berichtet. Ein Patient z. B. zeigte leichtes Erbrechen, Schmerzen und Empfindlichkeit im Bereich des Unterarms (am Infusionsort) und erholte sich ohne Zwischenfall. Ein anderer Patient, der 10 Ampullen Normosang (2.500 mg humanes Hämin) in einer einzigen Infusion erhielt, entwickelte eine fulminante Leberinsuffizienz, und bei einem Patienten mit chronischer Leberinsuffizienz in der Anamnese, der 4 Ampullen Normosang (1.000 mg humanes Hämin) erhielt, trat eine akute Leberinsuffizienz auf, die eine Lebertransplantation erforderte. Ein Patient erhielt 12 Ampullen Normosang (3.000 mg humanes Hämin) über 2 Tage, was zu Hyperbilirubinämie, Anämie und einer generalisierten Diathese führte. Die Wirkungen hielten nach der Verabreichung mehrere Tage lang an, aber dann besserte sich der Zustand des Patienten ohne Folgeerscheinungen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine hohe Dosis (1000 mg) Hämatin, eine andere Form von Häm, bei einem Patienten zu einer vorübergehenden Niereninsuffizienz führte. Die Blutgerinnungsparameter sowie die Leber-, Nieren- und Bauchspeicheldrüsenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, bis sie sich wieder normalisiert haben. Ferner sollte auch die Herz-Kreislauffunktion (mögliche Arrhythmien) überwacht werden.
Behandlungsmassnahmen
·zum Binden des frei zirkulierenden und potenziell reaktiven Hämins sollten Albumininfusionen verabreicht werden.
·die Gabe von Aktivkohle unterbricht die enterohepatische Hämrezirkulation.
·zur Eliminierung von Propylenglycol ist eine Hämodialyse erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B06AB01
Wirkungsmechanismus
Hämarginat ist indiziert für die Behandlung hepatischer Porphyrien (akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata und hereditäre Coproporphyrie). Diese Porphyrien sind gekennzeichnet durch das Auftreten einer enzymatischen Blockade auf dem Hämbiosyntheseweg, die Folgendes bewirkt:
1)einen Mangel an dem für die Bildung verschiedener Hämoproteine notwendigen Häm;
2)eine Anhäufung von Häm-Vorläufern vorwiegend vor der metabolischen Blockade, die eine direkte oder indirekte toxische Wirkung für den Organismus haben.
Durch die Verabreichung von Hämin wird der Hämmangel gebessert und über eine Feedback-Regulation die Aktivität der Delta-Aminolävulinsäure-Synthase (das Schlüsselenzym für die Porphyrinsynthese) supprimiert, was die Bildung von Porphyrinen und toxischen Häm-Vorläufern reduziert. Somit korrigiert Häm durch seinen Beitrag zur Wiederherstellung normaler Spiegel von Hämoproteinen und respiratorischen Pigmenten die biologische Dysregulation, die bei Patienten mit Porphyrie beobachtet wurde. Da die Bioverfügbarkeit von Hämarginat mit der von Methämalbumin, der natürlichen Transportform von Häm, vergleichbar ist, ist es sowohl in der Remission als auch bei einem akuten Schub wirksam. In beiden Fällen, aber besonders während eines akuten Schubes, können Hämin-Infusionen die Ausscheidung von Delta-Aminolävulinsäure und Porphobilinogen, den beiden Hauptvorläufern, deren Anhäufung für die Krankheit charakteristisch ist, im Urin korrigieren. Dies gilt sowohl für die akute intermittierende Porphyrie als auch für die Porphyria variegata.
Im Unterschied zu älteren galenischen Zubereitungen verursachen Hämarginatinfusionen keine signifikanten Veränderungen der Koagulations- und Fibrinolyseparameter bei gesunden freiwilligen Probanden. Es konnte gezeigt werden, dass alle diese Parameter unverändert bleiben, mit Ausnahme der Konzentrationen von Faktor IX und X, die vorübergehend um 10 bis 15% sanken.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Infusion von Hämin (3 mg/kg) wurden folgende pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten mit Porphyrie ermittelt:
C(0) = 60 ± 17 mg/ml
Eliminationshalbwertszeit = 10,8 ± 1,6 h
Gesamtplasmaclearance = 3,7 ± 1,2 ml/min
Verteilungsvolumen = 3,4 ±- 0,9 l
Nach mehreren Infusionen verlängert sich die Halbwertszeit von Häm im Organismus; nach der vierten Infusion erhöht sie sich auf 18,1 Stunden.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach einmaliger und wiederholter Verabreichung, Mutagenität und Immunogenität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Auf Grund des humanen Ursprungs von Normosang sind präklinische Studien mit Langzeitanwendung nicht aussagekräftig genug, um ihre Durchführung zu rechtfertigen, daher wurden das kanzerogene Potenzial und die Reproduktionstoxizität nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Normosang-Infusionskonzentrat ist sehr dunkel gefärbt und färbt das Plasma.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der Verdünnung muss die Lösung innerhalb von 1 Stunde verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Ampulle im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Normosang wird in Ampullen präsentiert und sollte erst unmittelbar vor der Verabreichung mit 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung in einer Glasflasche verdünnt werden. Die anhand des Körpergewichts des Patienten berechnete benötigte Menge des Produkts wird von der Ampulle in die Glasflasche transferiert. Die Verdünnung sollte in einer Glasflasche zubereitet werden, weil Hämin in Behältnissen aus PVC etwas rascher abgebaut wird.
Es sollte nicht mehr als eine Ampulle pro Tag zubereitet werden. Die Lösung muss nach der Verdünnung innerhalb einer Stunde verwendet werden.
Da die Normosang-Lösung auch nach der Verdünnung noch eine sehr dunkle Farbe hat, ist es schwierig, die Suspension visuell auf Schwebeteilchen zu untersuchen. Daher empfiehlt sich die Verwendung eines Infusionssets mit Filter (z.B. 15 mm).
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

52776 (Swissmedic)

Packungen

10 ml Lösung in einer Ampulle (Typ I-Glas) – Packung zu 4 Stück.
Abgabekategorie A.

Zulassungsinhaberin

Recordati AG, 6340 Baar

Stand der Information

Oktober 2023