Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie führte Fludara in hohen Dosen zu schweren neurologischen Wirkungen, bis hin zu Blindheit, Koma und Tod. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36% der Patienten auf, die mit etwa der vierfachen für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden, kamen schwere Wirkungen auf das ZNS selten (Koma und Erregung) oder gelegentlich (Verwirrung) vor. Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen zu überwachen.
Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludara auf das zentrale Nervensystem hat. Allerdings wurde die empfohlene Dosis von den Patienten in einigen Studien mit relativ langer Behandlungsdauer (bis zu 26 Zyklen) ertragen.

Beeinträchtigter Gesundheitszustand
An Patienten mit einem beeinträchtigten Gesundheitszustand sollte Fludara nur mit Vorsicht und nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit einem geschwächten Immunsystem oder mit vorausgegangenen opportunistischen Infektionen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist eine vorbeugende Behandlung in Betracht zu ziehen.

Knochenmarksuppression
Schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludara behandelten Patienten berichtet (Nadir der Granulozyten nach durchschnittlich 13 Tagen [Streubreite: 3–25 Tage], der Thrombozyten nach durchschnittlich 16 Tagen [Streubreite: 2–32 Tage]).
Es wurden mehrere schwere Fälle von Panzytopenie mit einer Dauer von 2 Monaten bis zu einem Jahr, mit zum Teil letalem Ausgang, beobachtet.
Es wird empfohlen, regelmässige Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu entdecken.

Krankheitsprogression
Über Krankheitsprogression und Transformation (z.B. Richter-Syndrom) wurde in CLL-Patienten häufig berichtet.

Transfusion von Blutprodukten
Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft versus host Reaktion (Reaktion der transfundierten (immunkompetenten) Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludara behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludara Bluttransfusionen benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten.

Hautkrebs
Während oder nach einer Behandlung mit Fludara wurde bei Patienten über eine Verschlimmerung oder ein Rezidiv vorbestehender Hautkrebserkrankungen sowie ein neues Auftreten berichtet.

Tumor-Zerfall-Syndrom
Bei Patienten mit grossen Tumorzellmassen wurde unter Fludara ein Tumor-Zerfall-Syndrom beobachtet. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

Autoimmune Phänomene
Es wurde über lebensbedrohliche und manchmal tödliche autoimmune Ereignisse berichtet (z.B. autoimmun-hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Pemphigus, Evans-Syndrom), die während und nach der Behandlung mit Fludara auftraten, unabhängig davon, ob der Patient in der Vorgeschichte eine autoimmune Erkrankung oder einen positiven Coombs-Test aufwies. Die meisten der behandelten Patienten, die bereits früher eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten nach wiederholter Verabreichung von Fludara erneut mit einer Hämolyse.
Während der Therapie mit Fludara sollten daher engmaschige Kontrollen auf Zeichen einer autoimmun-hämolytischen Anämie (Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Hämolyse und einem positiven Coombs-Test) erfolgen.
Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludara zu unterbrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Kortikosteroiden sind die häufigsten Therapiemassnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Schwangerschaft
Fludara sollte während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich (z.B. lebensbedrohliche Situation, keine alternative sichere Behandlung vorhanden, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung kann nicht vermieden werden). Es könnte dem Fetus schaden (siehe die Rubriken «Schwangerschaft/Stillzeit», «Präklinische Daten»). Die verordnende Person sollte dessen Einsatz nur in Betracht ziehen, wenn der potentielle Nutzen den potentiellen Schaden für den Fetus rechtfertigt.
Frauen sollten während der Therapie mit Fludara eine Schwangerschaft vermeiden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die potentielle Gefahr für den Fetus informiert werden (siehe Rubriken «Schwangerschaft/Stillzeit», «Präklinische Daten»).

Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter oder fruchtbare Männer müssen wirksame Kontrazeptiva während der Therapie und für mindestens 6 Monate danach anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Stillzeit
Stillen sollte während der Behandlung mit Fludara nicht begonnen werden. Stillende Frauen sollten abstillen.

Impfungen
Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fludara ist der Impferfolg beeinträchtigt und die Aussagekraft von Kutantests reduziert. Wegen der Gefahr einer Infektion soll während und nach der Behandlung mit Fludara keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.