Pharmakokinetik

Daten zur Plasma-Pharmakokinetik von Formoterol wurden in gesunden Freiwilligen, nach Verabreichung einer Dosis oberhalb des empfohlenen Bereichs, sowie in COPD-Patienten, nach Inhalation einer therapeutischen Dosis, gesammelt. Die Ausscheidung von unverändertem Formoterol im Urin, als indirekter Wert der systemischen Exposition, korreliert mit den Plasmakonzentrationen. Die berechneten Eliminations-Halbwertszeiten für Urin und Plasma sind ähnlich.
Absorption
Wie bei anderen inhalierten Arzneimitteln ist es wahrscheinlich, dass der Grossteil von verabreichtem Formoterol über den Inhaler geschluckt wird und dann vom Gastrointestinaltrakt resorbiert wird. Nach oraler Verabreichung von 80 µg 3H-markiertem Formoterol-Fumarat bei zwei gesunden Freiwilligen wurde mindestens 65% der Substanz resorbiert.
Foradil hat einen therapeutischen Bereich von 2x täglich 12 – 24 µg. Nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 µg Formoterol-Fumarat bei gesunden Freiwilligen wurde Formoterol im Plasma rasch absorbiert und erreichte eine maximale Konzentration von 266 pmol/l 5 min nach Inhalation. In COPD-Patienten, die während 12 Wochen mit 12 oder 24 µg Formoterol-Fumarat 2x täglich behandelt wurden, schwankte die durchschnittliche Plasma-Konzentration zwischen 11.5 und 25.7 pmol/l beziehungsweise zwischen 23.3 und 50.3 pmol/l 10 min, 2 h und 6 h nach Inhalation.
Studien, welche die kumulative renale Ausscheidung von Formoterol und/oder des (R, R)- und (S, S)-Enantiomers überprüften, zeigten, dass der Gehalt des systemisch verfügbaren Formoterols proportional zur inhalierten Dosis (12 bis 96 µg) ansteigt.
Nach Inhalation von 2x täglich 12 oder 24 µg Formoterol-Fumarat während 12 Wochen, stieg die Ausscheidung von unverändertem Formoterol im Urin zwischen 63 und 73% (letzte gegenüber erster Dosis) in Patienten mit Asthma sowie zwischen 19 und 38% in Patienten mit COPD an. Diese Resultate weisen auf eine limitierte Akkumulation von Formoterol im Plasma bei einer multiplen Dosierung hin. Es wurde keine relative Akkumulation eines Enantiomers gegenüber dem anderen nach wiederholter Verabreichung beobachtet.
Distribution
Formoterol band zu 61-64% an Plasmaproteine, die Bindung an menschliches Serumalbumin betrug 34%. In dem mit therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationsbereich kommt es zu keiner Sättigung der Bindungsstellen.
Metabolismus
Formoterol wird in erster Linie durch Metabolismus eliminiert, hauptsächlich durch direkte Glukuronidierung. Ein weiterer Abbauweg ist die O-Demethylierung mit anschliessender Glukuronidierung.
Weniger häufige Abbauwege sind Sulfatkonjugation von Formoterol und Deformylierung gefolgt von einer Sulfatkonjugation. Viele Isoenzyme katalysieren die Glukuronidierung (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B15) und O-Demethylierung (CYP2D6, 2C19, 2C9, und 2A6) von Formoterol, ein geringes Potential einer Substanz-Substanzinteraktion durch die Hemmung eines spezifischen Isoenzyms (das im Formoterolmetabolismus involviert ist) wird erwartet. Formoterol hemmt Cytochrom P 450 Isoenzyme bei therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht.
Elimination
Bei Asthma- beziehungsweise COPD-Patienten, welche während 12 Wochen 2x täglich 12 oder 24 µg Formoterol-Fumarat inhalierten, wurde ungefähr 10% beziehungsweise 7% der Dosis im Urin als unverändertes Formoterol wiedergefunden. Das R,R- bzw. S,S-Enantiomer lag zu 40% bzw. 60% der unveränderten im Urin ausgeschiedenen Substanz vor, sowohl nach einer Einzeldosis (12 bis 120 µg) in gesunden Freiwilligen als auch nach einmaliger und wiederholter Dosis bei Asthmapatienten.
Der Wirkstoff und seine Metaboliten wurden vollständig aus dem Körper eliminiert; wobei etwa zwei Drittel einer oralen Dosis über den Urin, ein Drittel über den Fäzes ausgeschieden wurden. Die renale Clearance von Formoterol aus dem Blut betrug 150 ml/min.
In gesunden Freiwilligen betrug die terminale Elimination-Halbwertszeit von Formoterol im Plasma, nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 µg Formoterol-Fumarat, 10 h und die terminale Eliminations-Halbwertszeiten der (R,R)- und (S,S)-Enantiomere 13.9 resp. 12.3 h, wie aus renalen Ausscheidungsraten hergeleitet wurde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht: Nach Korrektur des Körpergewichts unterschied sich die Pharmakokinetik von Formoterol zwischen Mann und Frau nicht signifikant.
Ältere Personen: Die Pharmakokinetik von Formoterol in älteren Leuten wurde nicht untersucht.
Kinder: Es liegen nur wenige Daten vor: In einer Studie mit 5 - 12 jährigen Kindern mit Asthma, die während 12 Wochen 2x täglich 12 oder 24 µg Formoterol-Fumarat inhalierten, stieg die renale Ausscheidung von unverändertem Formoterol zwischen 18 und 84% an im Vergleich zum Wert gemessen nach der ersten Dosis. Die Akkumulation bei Kindern überschritt die Werte bei Erwachsenen nicht, wo der Anstieg zwischen 63 und 73% war. In den beobachteten Kindern wurden etwa 6% der Dosis im Urin als unverändertes Formoterol wiedergefunden.
Leber/Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Formoterol wurde bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht.