Pulver und Lösungsmittel für Suspension mit verlängerter Freisetzung zur i.m. Injektion

Synthetisches Octapeptid-Analogon von Somatostatin 

Zusammensetzung

Pulver (für eine Flasche)

Wirkstoff: Lanreotidacetat entsprechend Lanreotid 0,030 g*.

Hilfsstoffe: Lactid-Glycolid-Copolymer, Lactic-Glycolic-Copolymer, Mannitol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polysorbat 80.
* In Peptidbase ausgedrückte Menge. Der theoretische Acetatgehalt des Salzes beträgt 9,86 %.
* Unter Berücksichtigung der Eigenschaften der pharmazeutischen Form enspricht die Menge an Lanreotidacetat jeder Flasche 0,040 g Lanreotid.

Lösungsmittel (für eine Ampulle zu 2 ml)
Mannitol, Wasser zu Injektionszwecken.

Eigenschaften/Wirkungen

Wie das natürliche Somatostatin hemmt das Peptid Lanreotid zahlreiche endokrine, neuroendokrine, exokrine und parakrine Mechanismen. Es zeigt eine gute Affinität für die peripheren (hypophysären und pankreatischen) Somatostatinrezeptoren. Da seine Affinität für die zentralen Rezeptoren sehr viel geringer ist, weist es sowohl bezüglich der Wachstumshormonsekretion als auch der Ausschüttung von Verdauungshormonen eine hohe Wirkungsspezifität auf.
Lanreotid ist deutlich aktiver als das natürliche Somatostatin und weist eine wesentlich längere Wirkungsdauer auf. Weiterhin verfügt es über eine höhere Selektivität auf die Wachstumshormonsekretion als auf die Sekretion von Insulin und eignet sich somit zur Behandlung der Akromegalie.

Pharmakokinetik

Die Absorptionskinetik von Lanreotid aus intramuskulär verabreichtem Somatuline L.P. ist bei gesunden Versuchspersonen durch eine erste Phase rascher Freisetzung geprägt, die der Freigabe des an der Oberfläche der Mikropartikel assoziierten Peptids entspricht. Dieser Phase folgt eine zweite Phase der Freisetzung, gefolgt von einer sehr langsamen Senkung des Wirkstoffspiegels.
Die erste Plasmaspitzenkonzentration (Cmax1: 6,8 ± 3,8 µg/l) wird nach 1,4 ± 0,8 Stunden erreicht, der zweite Maximalwert (Cmax2: 2,5 ± 0,9 µg/l) nach 1,9 ± 1,8 Tagen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 46 ± 17%. Die mittlere Verweildauer liegt bei 8,0 ± 1,0 Tagen und die scheinbare Halbwertszeit bei 5,2 ± 2,5 Tagen. Diese Werte bestätigen die verlängerte Freisetzung des Produkts.
Seine vollständige Resorption erfolgt in 45-60 Tagen.
Gemäss den nach einmaliger intravenöser Verabreichung von Somatuline L.P. erhaltenen Resultate beträgt das Verteilungsvolumen im Steady-State 0,2 l/kg. Die Gesamtkörper-Clearance liegt bei 5 ml/min/kg. Die Serumproteinbindung beträgt 78%.
Bei wiederholten Verabreichungen über einen Zeitraum von mehreren Monaten wurde keine Kumulation des Produkts festgestellt. Die Studien bezüglich der Bindung von Lanreotid an Blutzellen zeigen, dass diesbezügliche medikamentöse Interaktionen kaum wahrscheinlich sind.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Im Vergleich zu gesunden Versuchspersonen ist die Clearance bei niereninsuffizienten Patienten, die einer Hämodialyse bedürfen, um einen Faktor 2 signifikant tiefer (zirka 2,3 ml/min/kg). Als Folge sind die Halbwertszeit und die Fläche unter der Kurve (AUC) um denselben Faktor signifikant höher. Das Verteilungsvolumen im Steady-State bleibt identisch.
Bei Leberinsuffizienten und Alterspatienten wurde keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter festgestellt, mit Ausnahme einer Erhöhung des Verteilungsvolumens.
Bei akromegalen Patienten ergibt sich ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil, wobei die Wachstumshormon- und IGF-1-Spiegel nach einmaliger Verabreichung während einer Zeitspanne von rund 14 Tagen signifikant herabgesetzt sind.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Behandlung der Akromegalie bei Patienten, denen eine chirurgische Behandlung und (oder) eine Radiotherapie keine Normalisierung der Wachstumshormonsekretion bringt.
Für Somatuline L.P. konnte keine Wirkung auf das Wachstum von Hypophysentumoren aufgezeigt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung muss für jeden Patienten während der stationären Therapie individuell bestimmt werden. Auf Grund der unterschiedlichen Sensibilität der Tumoren auf Somatostatinanaloga empfiehlt es sich, die Behandlung mit einer Testinjektion zu beginnen, um die Qualität des Ansprechens zu bestimmen (GH-Sekretion). Zeigt sich nach dieser ersten Injektion keine Reaktion, so muss die Indikation der Behandlung neu geprüft werden.

Bei Akromegalie
Das Dosierungsintervall für die Form mit verlängerter Freisetzung kann anfangs auf 1 intramuskuläre Injektion zu 30 mg alle 14 Tage festgelegt werden. Bei ungenügendem Ansprechen (Beurteilung erfolgt anhand der vor der nächsten Injektion gemessenen Wachstumshormon- und IGF-1-Spiegel), kann dieses Intervall bis auf 1 Injektion alle 10 Tage verkürzt werden. Die Grösse des Tumors ist mittels radiologischer Untersuchungen der Hypophyse regelmässig zu überprüfen.

Verwendung bei niereninsuffizienten Patienten
Nach intravenöser Verabreichung an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die einer Hämodialyse bedürfen, sind eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit, eine Zunahme der Fläche unter der Kurve und eine Herabsetzung der renalen Clearance von Lanreotid beobachtet worden. Aus Vorsichtsgründen ist die Nierenfunktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz regelmässig zu überprüfen, um falls erforderlich das Injektionsintervall anpassen zu können.

Verwendung bei leberinsuffizienten Patienten
Nach intravenöser Verabreichung an leberinsuffizienten Patienten mit Zirrhose ist keine relevante Veränderung der Elimination von Lanreotid beobachtet worden. Aus Vorsichtsgründen und aufgrund des Fehlens einer genügend langen Erfahrung ist die Leberfunktion bei Patienten mit Leberinsuffizienz regelmässig zu überprüfen, um falls nötig das Injektionsintervall anpassen zu können.

Verwendung bei Alterspatienten
Nach intravenöser Verabreichung an Alterspatienten ist keine relevante Veränderung der Elimination von Lanreotid beobachtet worden. Deshalb sowie auf Grund der langsamen Freisetzung von Lanreotid sowie der grossen therapeutischen Breite des Produkts muss das Dosierungsintervall von Somatuline L.P. bei betagten Patienten nicht angepasst werden.

Verwendung beim Kind
Über die Anwendung von Somatuline L.P. bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor.

Anwendung
Somatuline L.P. darf nur über eine intramuskuläre Injektion in den Gesässmuskel verabreicht werden.

Anweisungen zur i.m. Injektion
Das Suspendieren des Pulvers im Lösungsmittel hat unmittelbar vor der Injektion zu erfolgen. Dazu wird die Flasche 20- bis 30mal leicht horizontal hin- und herbewegt ohne sie umzukippen, bis eine homogene Suspension mit milchigem Aspekt entsteht. Diese darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden.

NB: Die Injektion der Form mit verlängerter Freisetzung hat streng nach den Anweisungen des Packungspros­pekts zu erfolgen. Eine fehlerhafte Injektion, bei der mehr Suspension verloren geht, als normalerweise in der zur Injektion verwendeten Vorrichtung verbleibt, muss gemeldet werden.

Zubereitung des Präparates
1. Das Lösungsmittel mit einer rosafarbenen Nadel vollständig aufsaugen.
2. Das Lösungsmittel in das Fläschchen mit dem Pulver einspritzen und dieses 20- bis 30mal leicht hin- und herbewegen, bis eine milchige, homogene Mischung entsteht. Spritze in dem Fläschchen stecken lassen.
3. Eine maximale Menge der Suspension aufsaugen, ohne das Fläschchen umzukippen. Eine kleine Menge bleibt in dem Fläschchen zurück.
4. Die erste rosa Nadel entfernen und die Luft aus der Spritze ohne Nadel ablassen. Die zweite rosa Nadel aufsetzen (mit 1/4 Umdrehung).
5. Die Suspension unmittelbar nach ihrer Zubereitung intramuskulär und ununterbrochen injizieren.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Lanreotid oder einem der Inhaltsstoffe des Präparats.

Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes ist eine strenge Überwachung der Glykämie erforderlich.
Bei Diabetikern, die Insulin erhalten, sind die Insulindosen a priori um 25% zu senken und danach an den Blutzuckerspiegel anzupassen, der bei diesen Patienten ab Behandlungsbeginn sorgfältig zu überwachen ist.
Bei Nichtdiabetikern sind bei systematischen Kontrollen in einigen Fällen Anstiege des Blutzuckerspiegels gemeldet worden. Der Anstieg war jedoch meist vorübergehend und bedingte keine Insulintherapie.
Da GH-sezernierende Hypophysentumoren sich manchmal ausweiten und dadurch schwerwiegende Komplikationen verursachen können, insbesondere durch Kompression der die Hypophyse umgebenden Strukturen, sowie aufgrund der fehlenden Wirkung von Somatuline L.P. auf das Wachstum von Hypophysentumoren, wird das Produkt bei Patienten mit einem Risiko zur Kompression der Strukturen um die Hypophyse nicht empfohlen. Die Anwendung von Somatuline L.P. erfordert eine regelmässige Kontrolle der Grösse der Hypophysentumoren. Treten Anzeichen einer Tumorexpansion auf, so ist die Somatuline-Behandlung durch alternative Therapien zu ersetzen.
Bei Langzeitbehandlungen empfiehlt es sich, vor Behandlungsbeginn und danach in 6monatlichen Intervallen eine Ultraschalluntersuchung der Gallenblase sowie eine Pankreasuntersuchung vorzunehmen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Tritt eine ausgeprägte und anhaltende Erhöhung der Steatorrhöe ein, können zusätzlich Pankreasextrakte verschrieben werden.
Bei einer Prüfung bei 115 Patienten wurden bei 8% der Personen, die länger als 100 Tage behandelt worden waren, Antikörper (meist IgG) gegen den Wirkstoff aufgezeigt. Bei demselben Prüfkollektiv wurde keine allergische Reaktion oder wesentliche Verringerung der Wirksamkeit festgestellt. Die Entwicklung einer Überempfindlichkeitsreaktion im Verlaufe einer Langzeitbehandlung kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie B. Obwohl beim Tier keine teratogenen Wirkungen beobachtet wurden, darf Lanreotid aufgrund des Fehlens klinischer Erfahrungen nicht an schwangere oder stillende Frauen abgegeben werden.

Unerwünschte Wirkungen

Lokal: leichte bis mittelschwere vorübergehende Schmerzen an der Injektionsstelle sind sehr häufig. Sie können manchmal mit einer lokalen Rötung einhergehen.

Gastrointestinal: Diarrhöe oder weicher Stuhl (sehr häufig), Abdominalschmerzen (sehr häufig), Anorexie (häufig), Übelkeit (häufig), Erbrechen (häufig).

Gallensteinleiden: bei akromegalen Patienten ist nach längerer Behandlung oft über ein asymptomatisches Gallensteinleiden berichtet worden (vgl. «Vorsichtsmassnahmen»).
Auf biologischer Ebene sind seltene Fälle einer leichten Störung der Glykoregulation gemeldet worden.
Unter Somatuline L.P. sind vereinzelte Fälle einer Pankreatitis beobachtet worden.
Unter Somatuline L.P. sind vereinzelte Fälle einer Hyperbilirubinämie und einer Erhöhung der plasmatischen AST- und ALT-Werte ohne klinische Konsequenzen beobachtet wurden.

Interaktionen

Die Studien zur Bindung von Lanreotid an Blutkomponenten zeigen, dass diesbezügliche medikamentöse Interaktionen kaum wahrscheinlich sind.
Wie andere Medikamente seiner Klasse kann Somatuline L.P. Verdauungsprobleme, darunter Steatorrhöen, verursachen.
Theoretisch kann die Absorption von fettlöslichen Medikamenten und Vitaminen herabgesetzt werden und dadurch ihre Blutspiegel während der gesamten Behandlungsdauer abnehmen. Bei subkutanen Injektionen von Lanreotid wurde eine Herabsetzung der Resorption von Ciclosporin beobachtet. Mit anderen Somatostatin-Analoga ist eine Verzögerung der Cimetidin-Resorption festgestellt worden. Obwohl bei der Behandlung mit Somatuline L.P. diese Interaktion nicht nachgewiesen wurde, kann das Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Überdosierung

Bei Überdosierung können Verdauungsstörungen auftreten. Diese sind symptomatisch zu behandeln. Bisher sind keine lebensbedrohlichen Reaktionen nach akuter Überdosierung gemeldet worden.

Präklinische Angaben zur Sicherheit
Toxikologiestudien am Tier haben keine spezifische Toxizität des Moleküls aufgezeigt. Die beobachteten Wirkungen stehen mit den pharmakologischen Wirkungen des Produkts auf das endokrine System in Verbindung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Die Suspension ist direkt vor der Injektion zuzubereiten, wobei ausschliesslich das in der Packung mitgelieferte Lösungsmittel zu verwenden ist. Siehe Beschreibung und Schema.
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Aufbewahrungshinweise
Bei einer Temperatur zwischen +2 °C und +8 °C aufbewahren (im Kühlschrank).

Haltbarkeit: 18 Monate.

IKS-Nummern

53009.

Stand der Information

Juli 1999.
RL88