AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etoposidum.

Hilfsstoffe: Acidum citricum anhydricum, Polysorbatum 80, Macrogolum 300, Ethanolum 241 mg ad solut. pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat in Stechampullen:
100 mg/5 ml und 1'000 mg/50 ml (Konzentration 20 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nach geeigneter Initialbehandlung, je nach Fall durch chirurgische Eingriffe, Bestrahlung oder Chemotherapien: kleinzelliges Bronchialkarzinom, maligne Hodgkin- und Nicht-Hodgkin-Lymphome in fortgeschrittenen Stadien, akute rezidivierende nichtlymphozytäre Leukämie, nicht-seminomatöse germinative Hodenkarzinome.
Etoposid-Teva als Monotherapeutikum oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Antineoplastika wie Cisplatin, Doxorubicin oder Bleomycin, ist auch gegen eine Reihe anderer Tumoren, unter anderem gegen nicht-kleinzellige Lungentumoren und gegen Chorionkarzinome, wirksam. Ob und wie es bei der Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden soll, ist von Fall zu Fall aufgrund der neuesten Publikationen zu entscheiden.

Dosierung/Anwendung

Das Präparat ist je nach der Indikation und der gewählten Kombination und der Verabreichungsart verschieden zu dosieren. Eine vorgängige Bestrahlung oder Chemotherapie, welche das Knochenmark beeinflussen kann, sollte berücksichtigt werden. Die Dosierung sollte von Fall zu Fall individuell bestimmt werden. Bei einer Kombinationsbehandlung muss die Dosis im allgemeinen reduziert werden. Nachstehend einige allgemeine Richtwerte für die Monotherapie: Die Infusion soll langsam und strikt intravenös erfolgen.

Direkte Injektion (Bolus) und schnelle Infusion sind zu vermeiden, da einige Fälle von Hypotonie gemeldet wurden. Das Arzneimittel darf nicht unverdünnt verwendet werden.
Es empfiehlt sich, den Inhalt der Ampullen mit einer 5%-Glukoselösung, einer 0,9%-Natriumchloridlösung oder einer Mischlösung so zu verdünnen, dass die Endkonzentration nicht über 0,4 mg/ml liegt. Die so zubereitete Lösung wird während 30–60 Minuten intravenös infundiert. Eine extravasale Gabe ist zu vermeiden, da dies zu schmerzhaften Entzündungen führen kann (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Die übliche Dosierung beträgt 50–100 mg pro m² Körperoberfläche täglich während 3–5 Tagen oder 100 mg/m²/Tag an den Tagen 1, 3, 5; anschliessend ist ein therapiefreies Intervall von ungefähr 2–4 Wochen einzuschalten.

Dosierung beim Kind
Die Verwendung in der Pädiatrie befindet sich noch im Experimentierstadium (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zubereitung der Lösung und Verabreichung
Wie bei allen zytostatischen Substanzen ist beim Umgang mit Etoposid-Teva grosse Vorsicht geboten. Die Verdünnung der Lösung sollte nur durch eine geübte Person in den entsprechenden Räumlichkeiten und mit Schutzhandschuhen ausgeführt werden. Jeglicher Kontakt mit Haut und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei allfälligem Hautkontakt soll die betroffene Stelle sorgfältig mit Seife und Wasser gewaschen, bei Schleimhautkontakt gründlich mit Wasser gespült werden. Konzentriertere Lösungen als 0,4 mg/ml zeigen beim Rühren Kristallbildung oder Ausfällung innerhalb von 5 Minuten und sollten nicht verabreicht werden.
Etoposid-Teva in einer Konzentration von 0,4 mg/ml verabreicht durch ein Infusionssystem, welches mit einer Pumpe mit peristaltischem Mechanismus verbunden ist, kann in den Schläuchen auskristallisieren.

Hinweis
Die unverdünnte Lösung kann Hartplastikgefässe aus Acryl oder ABS (ein Polymer aus Acrylnitril, Butadien und Styrol) beschädigen. Dies wurde bei verdünnter Lösung nicht beobachtet.

Entsorgung
Alle Geräte, die zur Zubereitung oder zur Applikation von Etoposid-Teva verwendet wurden oder sonst in irgendeiner Form mit der Lösung in Berührung gekommen sind, sollten gemäss den üblichen Vorschriften zur Beseitigung von zytotoxischen Substanzen entsorgt werden.

Kontraindikationen

Hyperergie gegenüber Podophyllotoxinderivaten oder einen anderen Bestandteil von Etoposid-Teva.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Zytostatikum ist nur unter der Kontrolle eines in der chemotherapeutischen Behandlung von Neoplasien erfahrenen Arztes und nur, wenn der potentielle Nutzen die Risiken übersteigt, zu verwenden.
Das Blutbild ist regelmässig, zumindest vor jeder Behandlung, während und 10–14 Tage danach, zu überprüfen. Vor Therapiebeginn sowie vor jedem Behandlungszyklus müssen die Blutplättchen, das Hämoglobin, die weissen Blutkörperchen bestimmt sowie das Differentialblutbild erstellt werden. Im Falle einer Thrombopenie mit weniger als 50'000 Thrombozyten/mm³ oder einem Absinken der Neutrophilen unter 500/mm³ wird empfohlen, die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die
hämatologischen Werte normalisiert haben. Im Falle einer Myelosuppression ist eine Dosisreduktion oder eine
Behandlungsverzögerung angezeigt. Über die Einstellung der Behandlung wird anhand der erhaltenen Ergebnisse entschieden. Zahlreiche in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführte Befunde, insbesondere die Myelosuppression infolge einer Strahlen- oder Chemotherapie oder sonstiger Ursachen, Infektionen und Niereninsuffizienz, die eine Einstellung der Behandlung oder eine Dosisreduktion erfordern könnten, müssen berücksichtigt werden. Bei einem allfälligen Wiederbeginn ist besondere Vorsicht geboten.
Die intravenöse Verabreichung hat als Infusion zu erfolgen, wobei das Arzneimittel zuerst vorschriftsgemäss zu verdünnen ist.

Kinder 

Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt.
Etoposid-Teva enthält den Hilfsstoff Polysorbat 80. Bei frühgeborenen Kindern wurde ein lebensbedrohliches Syndrom mit Leber-und Nierenversagen, Verschlechterung der Lungenfunktionen, Thrombozytopenie und Aszites festgestellt bei Behandlung mit einem injizierbaren Vitamin-E-Präparat mit dem Hilfsstoff Polysorbat 80.

Interaktionen

Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen (zum Beispiel mit Doxorubicin oder Cyclophosphamid) erhöht die medulläre Toxizität von Etoposid.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt klare Hinweise auf Risiken für den menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Patienten beiderlei Geschlechts sollten während der gesamten Behandlung sowie den folgenden 3 Monaten ein zuverlässiges Kontrazeptivum anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Aus Vorsichtsgründen sollte vor der Behandlung abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auf Grund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Nausea und Blutdruckabfall kann Etoposid-Teva die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Hämatologische Toxizität
Dies ist der dosislimitierende Faktor. Eine Granulozytopenie tritt zwischen dem 7. und 14. Tag der Behandlung auf. Eine Leukopenie tritt bei 60–90% der Patienten unter Monotherapie zwischen dem 7. und 14. Tag der Behandlung auf, wobei bei 7–17% der Fälle weniger als 1000 Leukozyten pro mm³ gezählt werden. Eine Thrombozytopenie tritt bei 28–40% der Patienten zwischen dem 9. und 16. Tag auf, wobei 4–20% davon Werte von unter 50'000 aufweisen. Das Auftreten einer akuten Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde bei einer Kombinationsbehandlung von Etoposid mit anderen Zytostatika beobachtet.
Das Blutbild normalisiert sich meist innerhalb von drei Wochen und es wurde keine kumulierte Toxizität festgestellt. Die unterstützende Therapie der Myelotoxizität kann im Falle von infektiösen Komplikationen eine Antibiotikatherapie sowie Transfusionen von Blutbestandteilen erfordern.

Gastrointestinale Toxizität
Bei etwa einem Drittel der Patienten werden Nausea und Erbrechen beobachtet; diese Symptome sprechen meist auf die üblichen Antiemetika an. Gelegentlich kann eine Anorexie (10–13%) oder Diarrhöe (1–13%) auftreten. Stomatitis wird selten (1–6%) beobachtet. Es kann eine leichte bis schwerverlaufende Mukositis/Ösophagitis auftreten.

Hypotonie
Bei 1–2% der Patienten, die Etoposid als Bolusinjektion erhielten, wurden Blutdruckabfälle und Histaminreaktionen beobachtet, die jedoch keine kardialen Auswirkungen oder elektrokardiographische Veränderungen hatten. Solche Vorkommnisse, die das Absetzen des Präparats erfordern, können durch die Einhaltung der empfohlenen Verabreichungsmodalitäten vermieden werden. Falls eine Hypotonie auftritt, spricht sie meistens auf das Absetzen der Infusion und die Verabreichung von Flüssigkeit und anderen unterstützenden Massnahmen an. Bei Neubeginn der Infusion muss diese langsam gegeben werden. Ein verspätetes Auftreten der Hypotonie wurde nicht beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen
Eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und/oder Blutdruckabfall während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung werden bei 1–2% der Patienten beobachtet. Bei Kindern, die mit einer höher als empfohlen dosierten Infusion behandelt wurden, trat eine Überempfindlichkeitsreaktion häufiger auf. Es ist nicht bekannt, ob die Konzentration der Lösung oder die Infusionsrate eine Rolle spielt. Wie üblich in solchen Fällen ist die Behandlung einzustellen und mit der sofortigen Verabreichung von Adrenergika oder, je nach Fall, von Kortikosteroiden und Antihistaminika sowie Volumenexpandern zu beginnen.
Über akute, fatale Überempfindlichkeitsreaktionen mit Bronchospasmus wurde berichtet. Eine Hypertonie und/oder Flush wurde ebenfalls beobachtet. Der Blutdruck normalisiert sich innerhalb von wenigen Stunden nach Abbruch der Infusion. Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen können bereits mit der ersten Dosis von Etoposid auftreten. Apnoe trat bei Patienten auf, die eine Etoposid-Infusion erhielten.

Andere unerwünschte Wirkungen
Ein reversibler Haarausfall, der bis zur Alopezie gehen kann, tritt bei bis zu 66% der Patienten auf. Bei 0,7% der Patienten trat eine periphere Neuropathie auf. In einer Kombinationstherapie mit Vinca-Alkaloiden kann diese Nebenwirkung verstärkt auftreten.
Andere Wirkungen, die vereinzelt in Verbindung mit einer Etoposid-Behandlung gemeldet wurden, umfassen zentralnervöse Störungen (Somnolenz, Müdigkeit), Erhöhung der Leberenzyme, Nachgeschmack, Fieber, Hautpigmentierung, Pruritus,
Hautausschlag, Urtikaria, abdominelle Schmerzen, Verstopfung, Dysphagia, vorübergehende kortikale Blindheit, Hypertonie,
Hautreaktionen und Radiosensibilisierungen.
Bei versehentlich extravasaler Injektion kann es zu lokalen Gewebereizungen und Entzündungen kommen; eine Ulzeration tritt üblicherweise nicht auf.
Obwohl keine spezifischen toxischen Wirkungen auf Leber und Nieren zu erwarten sind, empfiehlt es sich, die hohen Etoposid-Konzentrationen, die in diesen Organen erreicht werden, zu berücksichtigen.

Überdosierung

Eine Überdosierung äussert sich durch die Verstärkung der weiter oben beschriebenen toxischen Wirkungen. Bei einer intravenösen Verabreichung von 2,4 g/m² bis 3,5 g/m² während 3 Tagen trat eine schwere Mukositis und Myelotoxizität auf. Eine metabolische Azidose sowie Fälle von schwerer Lebertoxizität wurden bei Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhielten, beobachtet.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In einzelnen Fällen konnten mit einer Dialyse gute Ergebnisse verzeichnet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CB01
Etoposid (VP-16), ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat, blockiert bei In vitro-Versuchen den Zellzyklus im Stadium G2. Bei hohen Konzentrationen kann eine Lyse der Zellen in Mitose beobachtet werden, während bei therapeutischen Dosen zu Anfang der Prophase eine Inhibition eintritt.
Die Substanz ist experimentell gegen mehrere Tiertumoren und klinisch gegen eine Reihe von Tumoren beim Menschen wirksam. Ihre Wirksamkeit scheint von der Verabreichungshäufigkeit oder der Expositionsdauer abhängig zu sein. Die besten Ergebnisse werden bei wiederholter Verabreichung während 3–5 aufeinanderfolgenden Tagen erreicht. Der wichtigste Wirkmechanismus von Etoposid besteht in der Verursachung von Brüchen in den DNA-Strängen folgend auf eine Interaktion mit der DNA-Topoisomerase II oder der Formation von freien Radikalen.

Pharmakokinetik

Bei intravenöser Gabe von Etoposid besteht eine lineare Korrelation der AUC sowie der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) mit der Dosis. Bei der AUC und der maximalen Plasmakonzentration bestehen grosse intra- und interindividuelle Schwankungen. Es wurde keine Kumulation von Etoposid nach täglicher Gabe von 100 mg/m² während 4–6 Tagen beobachtet.

Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 18 bis 29 Liter. Bei therapeutischen Dosen von ungefähr 10 µg/ml wird die Substanz rasch und zu über 90% an Proteine gebunden. Die ZNS-Gängigkeit von Etoposid ist gering. Die Etoposid-Konzentrationen sind in normalem Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen, sind aber ähnlich in primären Myometrium-Tumoren und in gesundem Myometrium-Gewebe. Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt.

Metabolismus
Der Hauptmetabolit ist das Hydroxyacid, welches durch Öffnung des Lactonrings gebildet wird. Etoposid wird auch glukuroniert oder mit Sulfaten konjugiert; dieser Anteil beträgt etwa 5 bis 22%

Elimination
Weniger als 50% einer i.v. Dosis werden als unverändertes Etoposid im Urin ausgeschieden. Innerhalb von 24 Stunden werden 8–35% unverändertes Etoposid gefunden. Bei Kindern werden ungefähr 55% der Dosis als unverändertes Etoposid innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden. Etoposid wird daher sowohl renal als auch extrarenal eliminiert. Die Ausscheidung über die Galle scheint sehr gering zu sein. Es gibt keine Angaben, dass ein First-pass-Effekt besteht. Bei Erwachsenen ist die totale Clearance mit der Kreatinin-Clearance, einer tiefen Serumalbumin-Konzentration sowie der nichtrenalen Clearance korreliert.
Die Elimination erfolgt biphasisch, wobei die terminale Halbwertszeit 3–12 Stunden beträgt. Zirka 1/3der Dosis erscheint innerhalb 72 Stunden unverändert, 15% in Form von Metaboliten im Harn. Die Elimination der Substanz ist bei Kindern beschleunigt, im Falle einer Niereninsuffizienz verzögert. Die auf theoretischen Grundlagen berechnete «extrarenale Dosisfraktion» (Q0) beträgt 0,25.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei erwachsenen krebskranken Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die totale Clearance nicht reduziert. Die Auswirkung von Nierenkrankheiten auf die Plasma-Clearance von Etoposid ist unbekannt.
Bei Kindern wurden Erhöhungen der SGPT-Werte mit einer reduzierten totalen Clearance in Verbindung gebracht. Eine vorangegangene Therapie mit Cisplatin kann auch zu einer reduzierten Clearance bei Kindern führen. Es müssen weitergehende Studien durchgeführt werden, um zu bestimmen, ob bei einer verminderten totalen Clearance die Dosis angepasst werden muss.

Präklinische Daten

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Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Etoposid-Teva sollte nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden.
Die Verwendung von Acryl- oder ABS-Hartplastik-Materialien sollte vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung: Hinweis»).

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Bei den verdünnten Lösungen ist die Stabilität von der Wirkstoffkonzentration abhängig: bei 0,2 mg/ml in isotonischer Kochsalzlösung oder 5% -Glukoselösung beträgt sie 96 Std. bei 0,4 mg/ml 24 Std.

Besondere Lagerungshinweise 

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.

Zulassungsnummer

53016 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, 4147 Aesch.

Stand der Information

Januar 2005.