AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Diltiazemi hydrochloricum.
Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Retard-Kapsel enthält:
Tildiem 200 mg: Wirkstoff: Diltiazemi hydrochloricum 200 mg, excipiens pro capsula.
Tildiem 300 mg: Wirkstoff: Diltiazemi hydrochloricum 300 mg, excipiens pro capsula.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe von Angina pectoris-Anfällen bei chronischer Koronarinsuffizienz.
Arterielle Hypertonie.

Dosierung/Anwendung

Empfohlene Tagesdosis: 1 Kapsel.
Die Behandlung wird mit einer Kapsel zu 200 mg in einer einmal täglichen Gabe begonnen. Dies gilt insbesondere für ältere Patienten sowie für Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz.
Je nach Ansprechen auf die Behandlung und Verträglichkeit kann die Dosierung auf eine Kapsel zu 300 mg pro Tag erhöht werden.
Das Medikament kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, wobei es jedoch möglichst von einem Patienten immer zur selben Tageszeit eingenommen werden muss.
Kapseln unzerkaut und ungeöffnet schlucken.
Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden beim Kind nicht untersucht, darum sollte Diltiazem bei Kindern nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Diltiazem oder einen der Inhaltstoffe von Tildiem.
Sinusknoten-Funktionsstörungen, atrioventrikulärer Block (AV-Block) II. und III. Grades, sofern der Patient nicht Träger eines Herzschrittmachers ist.
Ausgeprägte Bradykardie (Pulsfrequenz ≤40/Min.).
Linksherzinsuffizienz mit Lungenstauung.
Kardiogener Schock.
Frischer Myokardinfarkt mit Komplikationen.
Schwangerschaft, Stillzeit.
Zusammen mit Dantrolen (Infusion) (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwacht werden müssen Patienten mit Linksherzinsuffizienz, Bradykardie (wegen Zunahme der Bradykardie), oder AV-Block I. Grades im EKG (Risiko einer Steigerung oder – in seltenen Fällen – der Auslösung eines kompletten AV-Blocks). Dagegen sind bei einem isolierten Schenkelblock keine besonderen Vorsichtsmassnahmen erforderlich.
Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz können erhöhte Plasmaspiegel von Diltiazem beobachtet werden. Es wird empfohlen, Kontraindikationen und Vorsichtsmassnahmen strikt zu beachten und besonders zu Beginn der Behandlung insbesondere Herzfrequenz und Elektrokardiogramm streng zu kontrollieren.
Im Falle einer Vollnarkose muss der Narkosearzt über die Einnahme des Medikamentes informiert werden. Die Hemmung der kardialen Kontraktilität, der kardialen Überleitung und des Herzrhythmus sowie die Gefässdilatation, die sich im Zusammenhang mit Anästhetika ergeben, können durch Calcium-Antagonisten verstärkt werden.
Diltiazem kann ohne Bedenken an Patienten mit chronischen Atembeschwerden verabreicht werden.
Die Darreichungsformen mit einmal täglicher Einnahme weisen ein anderes pharmakokinetisches Profil auf. Es wird deshalb davon abgeraten, ein Produkt durch ein anderes Produkt zu ersetzen.
Die Einnahme eines Calcium-Antagonisten wie Diltiazem kann mit Stimmungsänderungen bis hin zur Depression einhergehen.
Wie andere Calcium-Antagonisten wirkt sich Diltiazem hemmend auf die Darmmotilität aus. Aus diesem Grund ist es im Fall von Patienten, bei denen das Risiko eines Darmverschlusses besteht, mit Vorsicht anzuwenden. Reste von Tildiem-Retard-Kapseln können in den Stuhl übergehen, was allerdings ohne klinische Folgen bleibt.

Interaktionen

Dantrolen (Infusion): Beim Tier werden bei gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil und Dantrolen i.v. regelmässig Fälle von tödlichem Kammerflimmern beobachtet. Die Kombination eines Calcium-Antagonisten mit Dantrolen ist daher potentiell gefährlich (siehe «Kontraindikationen»).

Kombinationen, für die spezielle Vorsichtsmassnahmen gelten
Wird Tildiem gleichzeitig mit einem Antihypertensivum verabreicht, kann es zu einer verstärkten blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Es kann eine Dosisanpassung der verabreichten Präparate notwendig sein.
Antiarrhythmika: Weil Diltiazem antiarrhythmische Eigenschaften besitzt, wird von einer gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Antiarrhythmika abgeraten, da sich die kardialen Nebenwirkungen summieren können. Die Handhabung dieser Kombination ist immer heikel und sollte nur unter strenger klinischer und EKG-Überwachung durchgeführt werden.
Beta-Blocker: Folgende Veränderungen können auftreten: Rhythmusstörungen (übermässige Bradykardie, Sinusstillstand), Störungen der sinuatrialen und atrioventrikulären Reizleitung und Herzinsuffizienz (Synergie der Wirkungen). Eine solche Kombination erfordert – insbesondere zu Beginn der Behandlung – eine strikte klinische und EKG-Überwachung.
Alpha-1-Antagonisten: Steigerung des blutdrucksenkenden Effekts. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Diltiazem und Alpha-1-Antagonisten kann eine Hypotonie auftreten. Die Kombination von Diltiazem und Alpha-1-Antagonisten erfordert eine strenge Überwachung der Blutdruckwerte.
Amiodaron, Digoxin: erhöhtes Bradykardie-Risiko; bei einer Kombination mit Diltiazem ist Vorsicht geboten, insbesondere bei älteren Patienten oder hoher Dosierung.
Nitratverbindungen: Steigerung der blutdrucksenkenden Wirkung und mögliche Schwächeanfälle (additive vasodilatatorische Wirkung). Bei Patienten unter Calcium-Antagonisten ist die Dosierung von Nitratverbindungen schrittweise zu steigern.
Ciclosporin: Erhöhung der Ciclosporinspiegel. Die Dosierung von Ciclosporin muss herabgesetzt, die Nierenfunktion kontrolliert, der Ciclosporinspiegel gemessen werden und die Dosierung während der Verwendung der Kombination und nach deren Absetzen entsprechend angepasst werden.
Carbamazepin: Erhöhung des Carbamazepin-Plasmaspiegels. Die Carbamazepin-Blutspiegel sollten regelmässig kontrolliert und die Dosierung falls erforderlich angepasst werden.
Theophyllin: Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels.
H-Rezeptorenblocker (Cimetidin und Ranitidin): Erhöhung der Plasmaspiegel von Diltiazem. Patienten, die mit Diltiazem behandelt werden, müssen zu Beginn oder beim Unterbruch einer H-Rezeptorantagonisten-Behandlung engmaschig überwacht werden. Eine Anpassung der Diltiazemdosierung kann erforderlich sein.
Rifampicin: Risiko der Senkung der Diltiazem-Plasmaspiegel nach Behandlungsbeginn. Zu Beginn und beim Absetzen der Rifampicin-Behandlung empfiehlt sich eine engmaschige Überwachung des Patienten.
Lithium: Risiko der Erhöhung der Neurotoxizität von Lithium.
Benzodiazepine (Midazolam, Triazolam): Diltiazem erhöht die Plasmaspiegel von Midazolam und Triazolam signifikant; ausserdem verlängert es deren Halbwertszeit. Bei Patienten, die Diltiazem einnehmen, müssen im Fall der Verschreibung kurz wirksamer Benzodiazepine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, besondere Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Durch diese pharmakokinetischen Gegebenheiten können sich klinische Wirkungen wie die Sedierung verstärken.
Kortikosteroide (Methylprednisolon): Hemmung der Verstoffwechslung von Methylprednisolon (CYP3A4) und Hemmung des P-Glykoproteins. Patienten unter Diltiazem müssen bei Einleitung einer Behandlung mit Methylprednisolon überwacht werden. Unter Umständen muss die Methylprednisolon-Dosis angepasst werden.
Statine: Diltiazem ist ein CYP3A4-Hemmer, der nachweislich die AUC bestimmter Statine signifikant erhöht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem kann sich das durch CYP3A4-verstoffwechselte Statine (z.B. Pravastatin, Fluvastatin) bedingte Myopathie- und Rhabdomyolyserisiko erhöhen. Soweit als möglich sollte man zusammen mit Diltiazem nur ein Statin einsetzen, das nicht über CYP3A4 verstoffwechselt wird. Andernfalls ist eine strenge Überwachung erforderlich, um Anzeichen und Symptome einer allfälligen StatinToxizität zu erkennen.

Zu berücksichtigende Kombinationen
Aufgrund potenzieller additiver Wirkungen sind bei Patienten, die Tildiem zusammen mit anderen erfahrungsgemäss die Reizleitung oder Herzkontraktion beeinträchtigenden Substanzen erhalten, Vorsichtsmassnahmen sowie eine sorgfältige Dosierung erforderlich.
Diltiazem wird über CYP3A4 verstoffwechselt. In Fällen der gleichzeitigen Verabreichung starker CYP3A4-Hemmer wurde ein mässiger Anstieg des Plasmaspiegels von Diltiazem dokumentiert. Diltiazem ist auch ein CYP3A4-Isoform-Hemmer. Durch die Gabe von Diltiazem kann sich der Plasmaspiegel von Substanzen erhöhen, die ausschliesslich über CYP3A4 verstoffwechselt werden. Wird Diltiazem gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor verabreicht, kann der Plasmaspiegel von Diltiazem sinken.Zu berücksichtigende Kombinationen: Die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die ausschliesslich über CYP 3A4 metabolisiert werden, können durch die Verabreichung von Diltiazem erhöht sein. Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und solchen Substanzen kann das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen (z.B. Muskelfunktionsstörungen mit bestimmten Statinen).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Studien zur Anwendung bei Schwangeren vor. Allerdings ist im Tierversuch bei bestimmten Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) eine Reproduktionstoxizität zutage getreten. Aus diesem Grund wird das Arzneimittel für Schwangere oder für Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
Da das Medikament in schwacher Konzentration in die Muttermilch übertritt, wird vom Stillen während der Behandlung mit Diltiazem abgeraten. Ist eine Behandlung mit Tildiem unbedingt erforderlich, muss der Säugling abgestillt und auf eine andere Ernährungsmethode ausgewichen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Auftreten verschiedener individueller Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies ist verstärkt zu Behandlungsbeginn oder bei einer Umstellung der Medikation zu beobachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden sowohl in klinischen Studien als auch während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet.
Diese sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1’000, <1/100); selten (≥1/10’000, <1/1’000); sehr selten (<1/10’000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Es liegen Berichte über Fälle von Thrombozytopenie vor.

Endokrine Störungen
Wie mit anderen Calcium-Antagonisten sind Einzelfälle von Gynäkomastie gemeldet worden, die nach Abbruch der Therapie reversibel waren.

Psychiatrische Störungen
Selten: Stimmungsänderungen einschliesslich Depression, Nervosität, Halluzinationen, Schlaflosigkeit.

Störungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Selten: Zittern, Amnesie.
Wie mit anderen Calcium-Antagonisten sind Einzelfälle von extrapyramidalen Symptomen berichtet worden, die nach Abbruch der Therapie reversibel waren.
Calcium-Antagonisten können eine Verstärkung der Symptomatik bei Patienten mit Parkinsonsyndrom auslösen.

Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: atrioventrikulärer Block, Palpitationen.
Gelegentlich: Bradykardie.
In Ausnahmefällen wurde ein sinuatrialer Block beobachtet.
Weiter wurden unter Diltiazem Arrhythmien, ventrikuläre Extrasystolen und Herzinsuffizienz beobachtet.

Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Die einer Vasodilatation entsprechenden Symptome (Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Hautrötungen, insbesondere Ödeme der unteren Gliedmassen, Schwitzen), sind dosisabhängig und scheinen bei älteren Patienten häufiger aufzutreten. Diese Symptome können durch eine Dosisreduktion gemildert oder beseitigt werden.
Selten: orthostatische Hypotonie.
Es wurden Fälle von Vaskulitis einschliesslich leukozytoklastischer Vaskulitis beobachtet.

Gastrointestinale Störungen
Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gastralgie, Übelkeit.
Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö.
Selten: Mundtrockenheit.
Bei Langzeitbehandlungen können sich selten Zahnfleischveränderungen (Gingiva-Hyperplasie) ergeben. Es ist deshalb auf eine gute Mundhygiene zu achten.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: In vereinzelten Fällen ist ein isolierter, mässiger und vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (SGOT, SGPT, Gamma-GT, LDH) und der alkalischen Phosphatase als Zeichen einer Beeinträchtigung der Leber beobachtet worden. Es ist daher angezeigt, die Leberfunktion in regelmässigen Abständen zu kontrollieren.
Es liegen Berichte über ausgesprochene Ausnahmefälle klinischer Hepatitis vor, die nach Abbruch der Therapie reversibel war.

Störungen der Haut
Häufig: einfache Erytheme.
Gelegentlich: Juckreiz, Hautausschläge.
Selten: Urtikaria.
Es liegen Berichte über Fälle von Lichtempfindlichkeit von der Sonne ausgesetzten Hautbereichen einschliesslich Keratosis lichenoides, Angioödem, polymorphem Erythem einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Transpiration, exfoliativer Dermatitis und akuter generalisierter pustulöser exanthemischer Dermatitis vor. Ausserdem wurden manchmal schuppende, eventuell fieberhafte Erytheme beobachtet, die nach Abbruch der Therapie wieder abklingen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Knöchel- oder Unterschenkelödeme.
Häufig: Unwohlsein, Asthenie, Müdigkeit.

Überdosierung

Das klinische Bild einer massiven akuten Vergiftung kann durch eine starke Hypotonie bis hin zum Kollaps, durch eine Sinusbradykardie mit oder ohne atrioventrikuläre Dissoziation, und durch Störungen der atrioventrikulären Reizleitung gekennzeichnet sein.
Die im Krankenhaus einzuleitende Behandlung umfasst Magenspülung und osmotische Diurese. Eine temporäre Elektrostimulation des Herzens kann sich unter Umständen positiv auf die Reizleitungsstörungen auswirken.
Empfohlene Antidote: Atropin, Vasokonstriktoren, Substanzen mit inotroper Wirkung, Glucagon, eventuell Calciumgluconat-Infusion.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08DB01
Diltiazem hemmt den transmembranären Calcium-Einstrom in die Muskelzellen des Myokards und der glatten Gefässmuskulatur und senkt dadurch die Menge des auf die kontraktilen Proteine einwirkenden intrazellulären Calciums.

Pharmakodynamik
Diltiazem erhöht die Durchblutung der Koronararterien, ohne ein koronares Steal-Phänomen zu verursachen. Es wirkt auf die kleinen Koronararterien, die grossen Stämme und die Kollateralen. Dieser vasodilatatorische Effekt, der systemisch im Bereich der peripheren Arterien mässig ausgeprägt ist, wird bei nicht negativ inotrop wirkenden Dosen erzielt. Die koronardilatierende Wirkung der zwei zirkulierenden aktiven Hauptmetaboliten (Desacetyldiltiazem und N-Monodesmethyldiltiazem) entspricht rund 50 bzw. 20% derjenigen von Diltiazem-Hydrochlorid.

Antihypertensive Eigenschaften
Durch Senkung des Calcium-Einstroms in die Zellen der glatten Gefässmuskulatur bewirkt Diltiazem eine Verminderung des arteriellen Tonus und führt zur Vasodilatation und damit zur Herabsetzung des peripheren Gefässwiderstandes.
In verschiedenen Tiermodellen zur Hypertonie, insbesondere bei der Ratte mit genetisch bedingter Hypertonie, senkt Diltiazem den arteriellen Blutdruck, ohne eine Reflextachykardie auszulösen. Es bewirkt keine Änderung der Herzauswurffraktion und hält den renalen Blutfluss konstant. Weiterhin hemmt es in vitro insbesondere die vasokonstriktorischen Wirkungen von Noradrenalin und Angiotensin II. Bei der hypertensiven Ratte steigert Diltiazem die Diurese, ohne das Natrium/Kalium-Verhältnis im Urin zu beeinflussen. Bei der Ratte mit spontaner Hypertonie reduziert Diltiazem die Myokardhypertrophie und senkt bei hoher Dosierung die Induktion einer Arteriosklerose.
Bei Ratten mit genetisch bedingter Hypertonie entspricht die antihypertensive Wirkung der beiden zirkulierenden Hauptmetaboliten (Desacetyldiltiazem und N-Desmethyldiltiazem) ungefähr 50% derjenigen von Diltiazem-Hydrochlorid.

Pharmakodynamik und klinische Wirksamkeit
Diltiazem erhöht die Koronardurchblutung durch Widerstandsverminderung. Durch die bei Herzfrequenzen von über 75 Schläge/Minute erwiesene Senkung der Herzfrequenz sowie durch die mässige Herabsetzung des systemischen arteriellen Gefässwiderstands verringert Diltiazem die durch das Herz zu leistende Arbeit. Elektrophysiologisch wirkt Diltiazem beim gesunden Probanden leicht bradykardisierend und verlängert die intranodale Reizleitung diskret, ohne einen Effekt auf die Reizleitung im Bereich und distal des His-Bündels.

Antihypertensive Eigenschaften
Auf Gefässebene bewirkt der Calcium-Antagonist Diltiazem eine mässige Vasodilatation der Arterien und verbessert die Compliance der grossen Arterien. In Verbindung mit der Abnahme des peripheren Gefässwiderstands führt diese Vasodilatation beim Hypertoniker zu einer Senkung des arteriellen Blutdrucks, ohne eine Reflextachykardie auszulösen. Die Senkung der Herzfrequenz ist bei erhöhten Herzfrequenzen sogar ausgeprägter. Der viszerale Blutfluss wird insbesondere auch auf renaler und koronarer Ebene beibehalten oder erhöht. Nach punktueller Gabe ist eine leichte natriuretische Wirkung zu beobachten. Über einen längeren Zeitraum verabreichtes Diltiazem bewirkt weder eine Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems noch eine Wasser- und Salzretention. Davon zeugt das Ausbleiben von Gewichtsschwankungen und von Veränderungen des Elektrolyt- und Wassergehalts des Plasmas. Auf kardialer Ebene übt Diltiazem eine koronardilatierende Wirkung aus und reduziert beim Hypertoniker die Linksherzhypertrophie. Die Auswurffraktion wird nicht wesentlich beeinflusst. Weiterhin ist keine negativ inotrope Wirkung auf den gesunden Herzmuskel beobachtet worden. Dagegen ist unter Diltiazem eine Aggravation einer dekompensierten Herzinsuffizienz beschrieben worden. Diltiazem bewirkt eine mässige Verlangsamung der Herzfrequenz und kann eine depressive Wirkung auf den pathologischen Sinusknoten haben. Es verlangsamt die atrioventrikuläre Überleitung und erhöht das Risiko eines AV-Blocks. Diltiazem hat keine Wirkung auf die Reizleitung im Bereich und unterhalb des His-Bündels. Es beeinflusst weder den Blutzuckerspiegel noch den Lipidmetabolismus, insbesondere was die plasmatischen Lipoproteine anbelangt.

Pharmakokinetik

Im berücksichtigten Dosisbereich (200–300 mg Tildiem-Retard) weist Diltiazem eine lineare Kinetik auf.

Resorption
Beim gesunden Probanden wird Diltiazem bei dauerhafter oraler Verabreichung gut resorbiert (zu 90%).
Die Darreichungsformen mit 200 bzw. 300 mg erlauben die verzögerte Resorption des Wirkstoffs: Zwischen der 2. und der 14. Stunde treten stabile Plasmakonzentrationen ein, in diesem Bereich tritt auch die maximale Konzentration auf.
Die absolute Bioverfügbarkeit der Tildiem 200 mg/300 mg Kapseln beträgt aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Effekts 35 ± 5%, Nahrungsaufnahme verändert die Kinetik von Tildiem 200 und 300 mg nicht signifikant. Bei Verabreichung mit einer Mahlzeit besteht allerdings die Tendenz zu einer höheren Resorption in den ersten Stunden nach der Einnahme.

Distribution
Diltiazem wird zu 80–85% an Plasmaproteine gebunden.
Nach Verabreichung von Diltiazem 200 mg an ältere Patienten werden höhere Konzentrationen beobachtet als bei jüngeren Patienten. Sie bleiben jedoch unter denjenigen, die bei jüngeren Patienten nach der Einnahme von Tildiem 300 mg beobachtet werden. Beim nieren- und leberinsuffizienten Patienten werden durchschnittlich höhere Plasmakonzentrationen beobachtet als bei jungen Patienten. Nach Gabe von Tildiem 300 mg werden bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz durchschnittlich höhere Konzentrationen gemessen als bei jüngeren Patienten. Vierundzwanzig Stunden nach Verabreichung betragen die Plasmaspiegel beim älteren Patienten 50 ng/ml, auch nach einer Verabreichung von 200 mg. Bei Langzeitbehandlungen bleiben die Plasmaspiegel bei sämtlichen Patientengruppen konstant.

Metabolismus
Diltiazem wird in der Leber intensiv umgewandelt.
N-Monodesmethyldiltiazem, der zirkulierende Hauptmetabolit, entspricht rund 35% der Menge an zirkulierendem Diltiazem.
Diltiazem und seine Metaboliten sind nur in geringem Masse dialysierbar.

Elimination
Die erkennbare Halbwertszeit beträgt 8 Stunden.
Nur 0,7 bis 5% des verabreichten Diltiazems finden sich in unveränderter Form im Urin wieder.

Kinetik bei besonderen Patientengruppen
Bei Vorliegen einer schweren Leberschädigung ist mit einer verzögerten Biotransformation zu rechnen.
Die Eliminationshalbwertszeit von Diltiazem kann insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen verlängert sein.

Präklinische Daten

In tierexperimentellen Studien wurde über embryotoxische und teratogene Effekte bei der Maus und der Ratte berichtet. Allerdings wurden diese Resultate in einer zweiten Studie bei der Ratte nicht bestätigt. Beim Kaninchen fand sich keine eindeutige Teratogenität, es wurde jedoch eine ausgeprägte Embryotoxizität festgestellt. Im Rahmen der allgemeinen Toxizitätsstudien wurden keine anderen spezifischen Beobachtungen gemacht. Der Wirkstoff zeigte keine Gentoxizität während der üblichen in vitro und in vivo Untersuchungen. Bei der Ratte und der Maus fand sich kein karzinogener Effekt.

Sonstige Hinweise

Das Medikament darf nach dem auf der Packung nach «Verw. bis» angegebenen Datum nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Das Medikament muss bei Temperaturen unter 30 °C aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

53025 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, Meyrin/GE.

Stand der Information

Oktober 2009.