Virostatikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ganciclovirum.

1 Kapsel enthält 250 mg bzw. 500 mg Ganciclovirum.

Hilfsstoffe: Color.: E 132 (= Indigocarmin), excip. pro caps.

Eigenschaften/Wirkungen

Ganciclovir ist ein synthetisches Nucleosid-Analog von Guanin, das die Replikation von Herpes-Viren in vitro und in vivo hemmt. Gegen verschiedene Stämme des Zytomegalie-Virus wirkt es in vitro 10-30mal stärker als Aciclovir.
Nach Eintritt in die viral-infizierten Zellen wird Ganciclovir durch Kinase und Phosphorylasen in Ganciclovir-Triphosphat umgewandelt, das die Virus-DNS-Synthese durch zwei Mechanismen hemmt: kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat (dGTP) und Einbau in die DNS mit Hemmung der Replikation. In infizierten Zellen wird Ganciclovir zuerst zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Weitere Phosphorylierungen erfolgen durch zelluläre Kinasen und führen zur Bildung von Ganciclovir-Triphosphat. In Zellen, die mit CMV infiziert sind, sind gegenüber nicht-infizierten Zellen mehr zelluläre Kinasen und Ganciclovir-Triphosphat vorhanden. Somit findet in virusinfizierten Zellen eine bevorzugte Phosphorylierung von Ganciclovir statt.
Es ist nicht sicher, ob die orale Form gleich wirksam ist wie die i.v. Form.
Die empfindlichen menschlichen Viren umfassen das Cytomegalovirus (CMV), die Herpes-simplex-Viren (HSV) Typ I und II, humanes Herpes-Virus (HHV) Typ VI, Hepatitis-B-Virus, das Epstein-Barr-Virus (EBV) sowie das Varicella-Zoster-Virus (VZV).
Die mittlere Hemmkonzentration (IC50) von Ganciclovir in vitro variiert in Abhängigkeit des untersuchten CMV-Stammes. Der Durchschnittswert liegt bei 4 µmol/l. Demgegenüber wird die Proliferation von Säugetierzellen in vitro erheblich weniger inhibiert. Die IC50 für die empfindlichste Zellart, die kolonienbildende Knochenmarkzelle, beträgt 39,0 mmol/l.
Die Möglichkeit resistenter Viren sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die ungenügend auf die Behandlung ansprechen oder bei denen während der Therapie die Exkretion von Viren anhält.
Bei Herz- und Lungentransplantationen ist die intravenöse Ganciclovir-Prophylaxe indiziert, da die Wirksamkeit der oralen Ganciclovir-Prophylaxe nicht genügend dokumentiert ist.

Pharmakokinetik

Wegen der relativ hohen Toxizität liegen keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei gesunden Probanden vor. Die Angaben stammen daher ausschliesslich von Patienten.

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit (Fabs) von Ganciclovir aus Cymevene Kapseln, in der Dosierung von 3 mal täglich 4 Kapseln (entspricht einer Einzeldosis von 1000 mg) oder 6 mal täglich 2 Kapseln (entspricht einer Einzeldosis von 500 mg), beträgt ohne Mahlzeit ca. 2-8%.
Das Ausmass der Absorption von oral appliziertem Ganciclovir ist grösser, wenn die Cymevene Kapseln mit oder kurz nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Mit Mahlzeit erhöht sich die Frel um 20%. Diese Einnahmeart wird empfohlen.

Distribution
Die Verteilung in den verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten ist beim Menschen nicht genau bekannt. Autopsien haben gezeigt, dass Ganciclovir sich in den Nieren konzentriert, und in geringeren Mengen in der Leber, Lunge und Hoden aufgefunden wird.
Ganciclovir erreicht im Liquor cerebrospinalis zwischen 7 und 67% der maximalen Plasmakonzentrationen. Das Verteilungsvolumen im «steady-state» beträgt 33-45 l/1,73 m² bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Plasmaeiweissbindung: 1-2%. Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir in die Muttermilch übergeht oder placentagängig ist.

Metabolismus/Elimination
Nach oraler Verabreichung werden «steady-state»-Konzentrationen nach 24 Stunden erreicht. Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt ca. 4,8 Stunden; die renale Ausscheidung beträgt 3,1 ml/min/kg.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz: Bei Nierenschädigungen mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min wird die Plasmahalbwertszeit verlängert und die Plasmakonzentration erhöht.

Geriatrie: Je nach Nierenfunktion muss die Dosis eventuell angepasst werden.

Dialyse-Patienten: Ganciclovir ist dialysierbar (Hämodialyse und Peritonealdialyse). Durch Hämodialyse können die Ganciclovir-Plasmakonzentrationen um etwa 50% gesenkt werden.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Cymevene Kapseln sind indiziert für die Erhaltungstherapie bei CMV-Retinitis, wenn die i.v. Applikation aus verschiedenen Gründen nicht möglich ist.
Die Behandlung mit Cymevene Kapseln sollte nur erfolgen, wenn sich die CMV-Retinitis nach vorangegangener mindestens dreiwöchiger Behandlung mit intravenös verabreichtem Cymevene stabilisiert hat.
Cymevene Kapseln sind auch indiziert zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung:
- nach Lebertransplantation bei CMV-seropositiven Empfängern und bei CMV-seronegativen Empfängern von CMV-seropositiven Transplantaten, sowie
- nach Nierentransplantation bei CMV-seronegativen Empfängern von CMV-seropositiven Organen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Bei Patienten mit stabiler CMV-Retinitis, die zuvor mindestens drei Wochen mit intravenös verabreichtem Ganciclovir (Cymevene, Injektionspräparat) behandelt worden sind, werden für die Erhaltungstherapie mit Cymevene Kapseln die nachstehend angegebenen Dosierungen empfohlen. Diese sollten nicht überschritten werden.

Patienten mit normaler Nierenfunktion
Die Tagesdosis beträgt 3000 mg Ganciclovir (entspricht 12 Cymevene Kapseln zu 250 mg oder 6 Kapseln zu 500 mg) und wird in drei Einzelgaben von je 1000 mg (entspricht 4 Kapseln zu 250 mg oder 2 Kapseln zu 500 mg) mit dem Essen eingenommen.
Alternativ kann sie auch in sechs Einzelgaben von je 500 mg (entspricht 2 Kapseln zu 250 mg oder 1 Kapsel zu 500 mg) mit einer Mahlzeit verabreicht werden.
Zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Patienten nach Organtransplantation beträgt die empfohlene Dosierung 1000 mg (entspricht 4 Kapseln zu 250 mg oder 2 Kapseln zu 500 mg) dreimal täglich mit dem Essen während 100 Tagen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhalten in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance die in folgender Tabelle angegebenen Dosen:

----------------------------------------------------
Kreatinin-Clearance        Oral verabreichtes       
(ml/min)                   Ganciclovir              
----------------------------------------------------
> 70                       3000 mg täglich          
  50-69                    1500 mg täglich          
  25-49                    1000 mg täglich          
  10-24                     500 mg täglich          
< 10                        500 mg 3 mal wöchentlich
----------------------------------------------------

Männer
ClCr = Â≥[140 - Alter (Jahre)] × KG (kg)Â≥ : Â≥72× Plasma-Kreatinin-Konzentrationen (mg/dl)Â≥ ml/min

Frauen
ClCr = Â≥[140 - Alter (Jahre)] × KG (kg)Â≥ : Â≥85× Plasma-Kreatinin-Konzentrationen (mg/dl)Â≥ ml/min
Daten von Dialysepatienten weisen darauf hin, dass die Ganciclovir-Plasmaspiegel nach erfolgter Hämodialyse um etwa 50% erniedrigt sind.

Anwendung/Verabreichung
Um eine bessere Absorption des Wirkstoffes aus dem Gastrointestinaltrakt zu erreichen, müssen die Kapseln zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Kapseln sind unzerkaut zu schlucken.
Die Dauer der Behandlung mit Cymevene Kapseln ist abhängig vom Krankheitsverlauf.
Bei Progression der CMV-Retinitis während der Erhaltungstherapie mit Cymevene Kapseln wird eine erneute Initialtherapie mit intravenös verabreichtem Ganciclovir empfohlen.
Bei Auftreten einer schweren Neutropenie (weniger als 500 Neutrophile/µl) und/oder Thrombozytopenie (weniger als 25 000 Thrombozyten/µl) muss die Behandlung mit Cymevene Kapseln unterbrochen werden, bis sich das Knochenmark erholt hat (mindestens 750 Neutrophile/µl).

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Cymevene ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber der Wirksubstanz oder Aciclovir sowie bei Überempfindlichkeit gegenüber den Hilfsstoffen.
Bei Neutropenie unter 500/µl und/oder bei Thrombozytopenie unter 25 000/µl darf Cymevene nicht verabreicht werden.
Ganciclovir ist für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wegen fehlenden klinischen Erfahrungen nicht zugelassen.
Während der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen, ist Cymevene kontraindiziert.

Vorsichtsmassnahmen
Da Cymevene durch die Nieren ausgeschieden wird, sollte während der Behandlung eine ausreichende Hydratation gewährleistet werden.
Während der Behandlung mit Cymevene sollten Blutbild und Nierenfunktion regelmässig überprüft werden.
Bei Niereninsuffizienz muss die Dosierung gemäss Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei älteren Patienten wurde die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Cymevene nicht geprüft, so dass eine Verabreichung mit Vorsicht und unter besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion erfolgen sollte.
Einfluss auf das Lenken von Motorfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen: Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheitszustände können unter der Behandlung mit Cymevene auftreten. Aufgaben, die volle Aufmerksamkeit erfordern, einschliesslich der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und dem Bedienen von Maschinen, können in solchen Fällen beeinträchtigt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie D.
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus. Während der Schwangerschaft und der Stillperioden ist die Anwendung von Ganciclovir kontraindiziert.
Aufgrund der bis jetzt durchgeführten experimentellen Studien ist zu beachten, dass Cymevene mutagene und teratogene Eigenschaften hat.
In einer Studie über 18 Monate an Mäusen war Ganciclovir nach oralen Dosen von 20 und 1000 mg/kg/Tag karzinogen. Alle durch Ganciclovir induzierten Tumore waren - ausser dem histiozytischen Sarkom der Leber - epithelialen oder vaskulären Ursprungs.
Kein karzinogener Effekt wurde festgestellt bei 1 mg/kg/Tag. Cymevene ist beim Menschen als potentiell karzinogen zu betrachten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen können bei Patienten auftreten, die mit Ganciclovir behandelt werden. Einige dieser Wirkungen können von der zugrundeliegenden Krankheit herrühren.

Blutbild
Auffälligste und dosislimitierende Nebenwirkung ist eine reversible Neutropenie (Neutrophilenzahl: <1000/µl) in 22% der Fälle und eine Thrombozytopenie (Thrombozyten: <50 000/µl) in 4% der Fälle. Anämie tritt gelegentlich, Panzytopenie selten auf.
Wegen der Häufigkeit der Neutropenie wird empfohlen, das weisse Blutbild alle 14 Tage zu kontrollieren. Bei Patienten, die eine Neutropenie nach früheren Verabreichungen von Cymevene gezeigt haben, oder bei denen die Neutrophilenzahl vor der Behandlung weniger als 2000/µl beträgt, sollte das Blutbild jede Woche oder nach Zustand auch häufiger kontrolliert werden.

Blut- und Lymphsystem
Splenomegalie.

Bewegungsapparat
Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Beinkrämpfe.

Herz- und Kreislauf-System
Selten traten Thrombophlebitiden auf. Daneben traten Hypertonie und Gefässerweiterungen auf.

Zentrales Nervensystem

Gelegentlich: Kopfschmerz.

Selten: Verwirrung, Schwindel, Denkstörungen, Depressionen, Parästhesien, Schläfrigkeit, abnormale Träume, abnormaler Gang, Euphorie, Migräne, Hypästhesie, Angst, Ataxie, Schlaflosigkeit, manische Reaktionen, Schwitzen, Mundtrockenheit. Es wurden zudem Agitiertheit, Amnesie, emotionale Labilität, Hyperkinesie, Schlafstörungen, Libidoverlust, Myoklonus, Neuropathie, Krampfanfälle und Tremor gemeldet.
In Einzelfällen wird von Halluzinationen berichtet.

Sinnesorgane

Selten: Schwerhörigkeit, Geschmacksveränderung, Schmerzen am Auge, Konjunktivitis, Netzhautablösung bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis (Kausalität fraglich). Es wurden zudem Sehstörungen, Amblyopie, Erblindung, Ohrenschmerzen, Retinitis, Tinnitus und Glaskörperstörungen gemeldet.

Respirationstrakt

Selten: Husten, Dyspnoe.

Gastrointestinalapparat

Häufig: Diarrhoe, Übelkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Anorexie, abdominale Schmerzen, Dyspepsie, Flatulenz.

Selten: Völlegefühl, Inkontinenz, Verstopfung, erhöhte Amylase und Lipase, Pankreatitis.
Daneben wurden Dysphagie, Aufstossen, Ösophagitis, Gastritis, Magen-Darm-Störungen und Blutungen gemeldet.

Leberfunktion

Selten: Erhöhung der SGOT und der Bilirubinwerte, Erhöhung der SGPT, alkalische Phosphatase, LDH.

Leber und Gallenwege
Hepatitis, Ikterus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperglykämie, Erhöhung der Creatin-Phosphokinase.

Genitalapparat
Aufgrund der tierexperimentellen Studien ist es wahrscheinlich, dass Cymevene eine vorübergehende oder permanente Hemmung der Spermatogenese bewirkt. Diese Untersuchungen deuten darauf hin, dass eine negative Beeinflussung der Fertilität beim Mann auftreten kann. Deshalb darf der Mann während der Behandlung mit Cymevene kein Kind zeugen, und bei Frauen ist eine Schwangerschaftsverhütung erforderlich.
Daneben wurden Impotenz und Harnwegsinfektionen gemeldet.

Nierenfunktion

Selten: Anstieg des Harnstickstoffs und des Plasmakreatinins durch verringerte Kreatinin-Clearance, insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Änderung der Miktionsfrequenz.
Es wurden Einzelfälle von renal tubulärer Azidose beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich: Hautausschlag und Pruritus.

Selten: Photosensibilitätsreaktionen.
In Einzelfällen wurde ein Stevens-Johnson Syndrom beobachtet.

Allgemein

Gelegentlich: Fieber, Asthenie, Infektionen (vor allem opportunistische), nicht definierte Schmerzen.

Selten: Unwohlsein, Frösteln, Brustschmerz, Myasthenie, Myalgie, Alopezie, Akne, Vasodilatation, Zellulitis, Mundschleimhautulzera.
Daneben wurden erweiterter Ab­dominalumfang, Hauttrockenheit, makulopapulöser Ausschlag und Gewichtsverlust gemeldet.

Interaktionen

Ganciclovir wird nur zu 1-2% an Plasmaproteine gebunden; aus diesem Grund werden keine Interaktionen durch Verdrängung an den Bindungsstellen erwartet.

Probenecid
Wie auch andere Medikamente, die die tubuläre Sekretion oder Rückresorption hemmen, reduziert Probenecid die Nieren-Clearance von Ganciclovir und erhöht dadurch dessen Plasmaeliminations-Halbwertszeit.

Zytostatika
Es ist möglich, dass die gleichzeitige Verabreichung von Zytostatika (Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin), Amphotericin B, Kombinationen von Sulfonamid + Trimethoprim oder von anderen Nucleosid-Analogen die toxische Wirkung von Cymevene potenziert.

Zidovudin (AZT)
Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin kann um zirka 19% zunehmen, wenn dieses Präparat zusammen mit Ganciclovir verabreicht wird, und die AUC von Ganciclovir kann um zirka 17% abnehmen, wenn letzteres zusammen mit Zidovudin verabreicht wird. Sowohl Zidovudin als auch Cymevene können eine Granulozytopenie (Neutropenie) beziehungsweise Anämie hervorrufen. Diese Nebenwirkungen müssen überwacht werden.

Didanosin (ddI)
Da Ganciclovir die AUC von Didanosin um etwa 100% erhöhen kann, müssen Patienten engmaschig auf Didanosin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden. Die AUC von Ganciclovir nimmt um zirka 20% ab, wenn Didanosin zwei Stunden vor der Verabreichung von Ganciclovir gegeben wird; eine Beeinflussung von Ganciclovir findet jedoch nicht statt, wenn die beiden Medikamente gleichzeitig verabreicht werden.

Kombination von Imipenem und Cilastatin
Unter gleichzeitiger Verabreichung von Ganciclovir und der Kombination von Impinenem mit Cilastatin sind generalisierte Krampfanfälle aufgetreten. Ganciclovir und diese Präparatekombination sollten daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Es kann zu einer Verstärkung der Toxizität anderer Medikamente kommen, die bekanntermassen myelosuppressiv wirken oder mit Nierenfunktionsstörungen in Zusammenhang gebracht werden.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung einer Überdosierung. Symptomatische und Erhaltungsmassnahmen wie Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, um die Ausscheidung von Ganciclovir zu beschleunigen. Schutzmassnahmen gegen die Neutropenie müssen, bis die Knochenmarkregeneration wieder gewährleistet ist, getroffen werden.

Sonstige Hinweise

Handhabung der Kapseln
Aufgrund des kanzerogenen und mutagenen Potentials von Ganciclovir sollten die Kapseln vorsichtig gehandhabt werden. Inhalation oder ein direkter Kontakt des Kapselinhalts mit der Haut sind zu vermeiden. Im Falle eines Haut- oder Schleimhautkontaktes sofort gründlich mit Wasser und Seife spülen, Augen nur mit Wasser gründlich spülen.
Die Kapseln dürfen weder geöffnet noch zerdrückt werden und müssen bei Zimmertemperatur (unter 30 °C) und geschützt vor Licht in der geschlossenen Packung aufbewahrt werden.

Haltbarkeit
Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

IKS-Nummern

53067.

Stand der Information

August 1999.
RL88