Estrogen mit kontinuierlichem Gestagen-Zusatz zur Hormonsubstitution nach der Menopause 

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradioli valeras, Norethisteronum.

Filmtabletten zu 2,0 mg/0,7 mg.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Eigenschaften/Wirkungen

Merigest ist ein Präparat zur Hormonsubstitution nach der Menopause. Mit der in Merigest enthaltenen Wirkstoffkombination, Estrogen (Estradiol) mit kontinuierlichem Gestagen-Zusatz (Norethisteron), können die verschiedenen Veränderungen, welche durch Estrogen-Mangel hervorgerufen werden, wirksam behandelt werden.

Estradiol
Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Estrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Erfolgsorgane bilden die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die Gentranskription und nachfolgende Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen wie z.B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist das wirksamste Estrogen.
Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert.
Durch die Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Masse von Testosteron durch das Enzym Aromatase, entsteht Estron bzw. Estradiol. Durch das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.
Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen), Schlafstörungen sowie Stimmungsschwankungen. Zu den organischen Veränderungen gehören eine zunehmende Atrophie des Urogenitalsystems und die Osteoporose. Diese Störungen können durch Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
Infolge des durch den Estrogenmangel beschleunigten Knochenabbaus entwickelt sich bei einer grösseren Zahl von Frauen nach der Menopause eine Osteoporose, vor allem der Wirbelsäule, der Hüfte und der Handgelenke. Sie kann durch eine Estrogensubstitution mit 2 mg Estradiol täglich, kombiniert mit anderen wichtigen therapeutischen Massnahmen wie Diät, Kalziumzusatz, Physiotherapie und Erhaltung eines guten Allgemeinzustandes vermieden oder in ihrer Entwicklung verlangsamt werden. Estrogene verringern die Knochenresorption, verzögern bzw. halten den postmenopausalen Knochenverlust auf und vermögen dadurch die Anzahl der damit verbundenen Wirbelfrakturen zu reduzieren.
Die Estrogensubstitution sollte vorzugsweise bald nach Eintritt der Menopause eingeleitet werden.
Die Wirkung auf die Erhaltung der Knochenmasse bleibt nur solange bestehen, wie die Therapie mit Estrogenen fortgesetzt wird.
Nach der Menopause verschwinden die protektiven Effekte der endogenen Estrogene auf das kardiovaskuläre System der Frau, womit das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Frauen Werte erreicht, wie sie bei Männern im gleichen Alter vorgefunden werden. Studien haben gezeigt, dass eine orale Behandlung mit Estrogenen bei postmenopausalen Frauen das HDL-Cholesterin erhöht und gleichzeitig das LDL-Cholesterin senkt, was mit einem verminderten Risiko für koronare Herzkrankheiten in Verbindung gebracht wird.

Norethisteron
Norethisteron ist ein Gestagen, das im wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Gestagens Progesteron nachahmt.
Die Wirkungen, die Progesteron an Geweben ausübt, hängen von der vorhergehenden Stimulation durch Estrogene ab; Progesteronrezeptoren wurden in allen Geweben nachgewiesen, die auch Estrogenrezeptoren enthalten (Uterus, und zwar Myometrium und Endometrium, Eileiter, Vagina, Vulva, Brust, Leber usw.). Progesteron induziert die Proteinsynthese und reduziert zugleich die Anzahl der Estrogen- und Progesteronrezeptoren, wodurch eine durch Estrogen hervorgerufene exzessive Stimulation des Wachstums in den Zielgeweben eingeschränkt wird.
Progesteron verringert nicht nur die Anzahl der Östradiolrezeptoren in Zielorganen, sondern induziert auch das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron erfolgt, einem Metaboliten mit geringerer Estrogenwirkung.
Zu den Hauptzielorganen der Gestagene gehört der Uterus, wo unter ihrem Einfluss die sekretorische Transformation des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums induziert wird. Sinkt die Gestagenkonzentration, wird das durch Estrogenwirkung aufgebaute Endometrium abgestossen.

Kombination von Estradiol und Norethisteron
Die alleinige Anwendung von Estrogen erhöht die Inzidenz von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Untersuchungen haben ergeben, dass der Zusatz eines Gestagens über 10 bis 14 d eines Estrogen-Anwendungszyklus die Inzidenz von Endometriumhyperplasien deutlich herabsetzt und damit auch die irregulären Blutungen und Endometriumkarzinome im Vergleich zu einer alleinigen Estrogentherapie.
Klinische Prüfungen haben den positiven Effekt des Estrogens in Kombination mit einem Gestagen auf Gesamtcholesterinspiegel, Lipoproteine niedriger Dichte (LDL), Triglyceridspiegel und Lipoproteine höherer Dichte (HDL) gezeigt. Vor kurzem konnte in einer Follow-up-Studie gezeigt werden, dass der Zusatz eines Gestagens die kardioprotektiven Effekte der postmenopausalen Estrogenbehandlung nicht zu vermindern scheint.
Die Anwendung von Merigest, einer kontinuierlich-kombinierten Estradiol/Gestagen-Substitution, führt in den meisten Fällen zu einem atrophischen Endometrium und einer Amenorrhoe.
Merigest hat keine kontrazeptive Wirkung.

Pharmakokinetik

Absorption

Estradiol
Estradiolvalerat wird, wie die meisten natürlichen Estrogene, aus dem Magen-Darmtrakt rasch und vollständig resorbiert.

Norethisteron
Norethisteron wird aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und ist für mindestens 24 h wirksam.

Distribution

Estradiol
Estradiolvalerat wird zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 3% der verabreichten Dosis.
Nach oraler Gabe von 1-2 mg Dosen werden im Allgemeinen 3-6 h nach der Einnahme Spitzenkonzentrationen beobachtet. Nach 24 h (Bereich 6-48 h) kehren die Konzentrationen wieder auf die Basislinie (d.h. auf die Konzentrationen vor der Behandlung) zurück.

Norethisteron
Bei einer oral verabreichten Dosis von 1 mg ergeben sich breite Schwankungen des Serumnorethisteronspiegels zu jedem Zeitpunkt nach der Verabreichung (100-1700 pg/ml).
Die Plasmakonzentrationen von Norethisteron korrelieren nicht mit seiner über Progesteronrezeptoren vermittelten pharmakologischen Wirkung.

Metabolismus

Estradiol
Nach oraler und parenteraler Gabe wird Estradiolvalerat vollständig zu 17Beta-Estradiol umgewandelt und unterliegt während der Resorption einer raschen Hydrolyse und Oxidation zu Estron. Die Oxidation von Estron ist reversibel und es stellt sich nach oraler Gabe von Estradiolvalerat ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Estradiol und Estron zugunsten von Estron ein. Beide Estrogene liegen im Plasma überwiegend als Glukuronid- und Sulfatkonjugate vor.

Norethisteron
Norethisteron unterliegt einem First-Pass-Effekt, wodurch es zu einem Verlust von 36% der Dosis kommt. Die wichtigsten Metabolite sind verschiedene Isomere des 5Alpha-Dihydro-Norethisterons und des Tetrahydro-Norethisterons. Diese werden vorwiegend als Glukuronide ausgeschieden.

Elimination

Estradiol
Die Ausscheidung von Estradiol und Estron erfolgt hauptsächlich in konjugierter Form, mit einem kleinen Anteil an unverändertem Estradiol, über die Niere. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 24 h.

Norethisteron
Norethisteron wird als Glukuronid über die Niere ausgeschieden.
Estradiol und Norethisteron sind plazentagängig und treten in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Der metabolische Abbau von Estradiol und Norethisteron ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen
Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der bald eintretenden oder schon eingetretenen Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus, z.B. Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen, Tachykardie, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen und Urogenitalatrophie sowie Prophylaxe der durch Estrogenmangel bedingten Osteoporose (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Behandlung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
1×/d 1 Filmtablette. Merigest wird fortlaufend, ohne Unterbrechung zwischen den Packungen eingenommen.

Wechsel von einer Hormonersatztherapie mit Se­quenzpräparaten
Patientinnen, die vorher mit Sequenzpräparaten behandelt wurden, sollten mit der Merigest-Behandlung am Ende der Estrogen/Gestagen-Phase der Sequenztherapie beginnen, und zwar ohne ein tablettenfreies Intervall.
Merigest sollte normalerweise nur bei Frauen angewendet werden, die länger als 12 Monate postmenopausal sind.
Beim Wechsel von einer Sequenztherapie kann der Menopausenstatus unbekannt sein und bei einigen Frauen kann noch körpereigenes Estrogen gebildet werden. Dies kann zu unvorhergesehenen Blutungen führen.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempflindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe;
bekannte oder vermutete Schwangerschaft;
Stillzeit;
diagnostiziertes oder vermutetes Mammakarzinom;
diagnostizierte oder vermutete Estrogen- oder gestagenabhängige Neoplasie;
Genitalblutung unbekannter Genese;
aktive Thrombophlebitis oder aktive thromboembolische Prozesse sowie vorausgegangene thromboembolische Prozesse;
schwere Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung (auch Dubin-Johson- und Rotor-Syndrom);
idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese;
Porphyrie.

Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Hormonsubstitutionstherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien, z.B. tiefer Venenthrombosen oder Lungenembolien einhergehen könnte. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung der Patientin sollte bei Verschreibung einer Hormonsubstitutionstherapie für eine Frau mit einem Risikofaktor für venöse Thromboembolien durchgeführt werden.
Allgemein anerkannte Risikofaktoren für venöse Thromboembolien schliessen eine entsprechende Anamnese, Familienanamnese (das Auftreten venöser Thromboembolien bei einem engen Verwandten in einem frühen Alter kann auf eine genetische Disposition hinweisen) und schwere Fettsucht ein. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter sowie mit weiteren Risikofaktoren wie Rauchen, Hypertonie, Störung der Blutgerinnung oder des Fettstoffwechsels. Es gibt keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren elektiven oder posttraumatischen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein. In Abhängigkeit von der Art des Ereignisses und der Dauer der Immobilisierung, sollte das vorübergehende Absetzen der Hormonsubstitutionstherapie, z.B. 4 Wochen vor einer geplanten Operation mit einem erhöhten Thromboembolierisiko, in Betracht gezogen werden.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
Wie bei jeder Behandlung mit Sexualhormonen sollten der Verordnung von Merigest eine allgemeinärztliche und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorausgehen. Anomalien des Endometriums und Brustkrebs müssen ausgeschlossen und Risikozustände festgestellt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Wie bei jeder über längere Zeit fortgeführten Hormonsubstitution ist die allgemeinärztliche und die gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Untersuchung des Endometriums, falls für erforderlich erachtet) in regelmässigen Abständen (mindestens 1×/Jahr) zu wiederholen.
In allen Fällen von diagnostisch nicht abgeklärten persistierenden oder wiederholten/irregulären vaginalen Blutungen sollen adäquate diagnostische Massnahmen einschliesslich einer Probe des Endometriums, wenn indiziert, vorgenommen werden, um pathologische Veränderungen ausschliessen und eine Neubewertung der Behandlung vornehmen zu können.
In den ersten Behandlungsmonaten kann es zu unregelmässigen Blutungen kommen, aber dies reguliert sich normalerweise vollständig. Treten abnorme Uterusblutungen oder Mastodynie auf, muss die Patientin gründlich untersucht werden.
In einer Meta-Analyse, welche auf 51 epidemiologischen Studien beruht, wurde berichtet, dass das Risiko für die Diagnose eines Mammakarzinoms leicht erhöht ist bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder angewendet haben. Diese Erkenntnisse können auf die frühzeitigere Diagnose, auf biologische Auswirkungen der HRT oder auf eine Kombination aus beiden zurückzuführen sein. Das Risiko erhöht sich mit der Dauer der HRT und nimmt in den ersten 5 Jahren nach Absetzen graduell ab. Mammakarzinome bei Frauen unter HRT sind bei Diagnosestellung wahrscheinlich eher auf die Brust begrenzt als solche, die bei Nicht-Hormonsubstituierten gefunden werden. Bei Frauen ohne HRT wird im Alter zwischen 50 und 70 Jahren bei ca. 45 von 1000 Frauen ein Mammakarzinom diagnostiziert; das relative Risiko steigt mit dem Alter. Bei Patientinnen, die während 5-15 Jahren eine HRT anwandten, betrug die Zunahme der Mammakarzinom-Fälle 2-12 ‰ (5 Jahre + 2; 10 Jahre + 6; 15 Jahre + 12), abhängig vom Alter bei Beginn und Therapiedauer.
Frauen, die eine kombinierte Estrogen/Gestagen -Hormonsubstitutionstherpie anwandten, hatten ein ähnliches oder möglicherweise höheres Risiko eines Mammakarzinoms im Vergleich zu Frauen, welche Estrogene alleine anwandten.
Deshalb sollte vor Beginn einer Langzeit-Therapie das Nutzen/Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Frauen mit bekannten Risikofaktoren, die mit der Entwicklung von Brustkrebs einhergehen, insbesondere bei positiver Familienanamnese bei Verwandten ersten Grades oder einer anderen pathologischen Veränderung der Brust, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko korreliert ist, sollten in der Selbstuntersuchung der Brüste angeleitet werden.
Es wird empfohlen, eine Mammographie vor und in regelmässigen Abständen während der Therapie bei Patientinnen mit einem hohen Brustkrebsrisiko durchzuführen, sofern es dem behandelnden Arzt aufgrund der bei jeder Patientin individuell bestehenden Risiken als angemessen erscheint.
Patientinnen mit vorbestehenden Leiomyomen oder Fibromen des Uterus sind sorgfältig zu überwachen, da sich solche Geschwülste unter Estrogentherapie vergrössern können.
Bei Frauen, die eine Endometriose aufweisen, ist Vorsicht und strikte Überwachung geboten, ebenso bei Patientinnen mit depressiven Episoden in der Anamnese.
Besteht Verdacht auf ein Prolaktinom, so sollte dies vor der Behandlung mit Merigest ausgeschlossen werden.
Einige Erkrankungen können sich unter einer Hormonsubstitutionstherapie verschlechtern. Es ist deshalb wichtig, dass Patientinnen mit diesen Erkrankungen engmaschig überwacht werden. Zu diesen Erkrankungen gehören: Hypertonie, Asthma, Herzinsuffizienz, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Migräne und Epilepsie. Bei einer Zunahme von epileptischen Anfällen sollte die Hormonsubstitutionstherapie abgesetzt werden.
Wird in irgendeinem der oben erwähnten Fälle eine Verschlechterung der zugrundeliegenden Erkrankung während der Hormonsubstitution diagnostiziert oder vermutet, wird empfohlen, individuell den potentiellen Nutzen und die möglichen Risiken einer Weiterführung der Hormonbehandlung neu zu evaluieren.
Vorsicht ist angezeigt bei Patientinnen, bei denen Estrogenbedingt einmal ein Ikterus und/oder ein Pruritus aufgetreten ist; kommt es bei ihnen unter Merigest erneut zu einem Ikterus und/oder Pruritus, sollte das Medikament abgesetzt werden.
Ein Ikterus der vor oder während einer Hormonersatztherapie besteht bzw. auftritt, sollte zum Ausschluss einer schweren Lebererkrankung gründlich abgeklärt werden.
Patientinnen mit familiärer Hypertriglyzeridämie erfordern besondere Überwachung; vor einer Hormonersatztherapie sollten lipidsenkende Massnahmen erwogen werden.
Bei Patientinnen mit metabolischen, von einer Hyperkalzämie begleiteten Knochenkrankheiten, sollte die Anwendung von Merigest sorgfältig überwacht werden.
Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene und niedrige Dosierungen eines Gestagens den Kohlenhydratstoffwechsel nicht beeinträchtigen, sollten Patientinnen mit Diabetes während der Therapie engmaschig überwacht und allenfalls eine Neueinstellung der Dosierung von Antidiabetika geprüft werden.

Gründe für das sofortige Absetzen der Medikation
Auftreten der unter «Kontraindikationen» aufgeführten Erkrankungen, Zustände bzw. Symptome, eines Estrogen induzierten Ikterus oder Estrogen induzierten Pruritus oder Zunahme von Krampfanfällen bei bekannter Epilepsie.
Auftreten erster Anzeichen thromboembolischer Erkrankungen, wie erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufiges Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen; plötzliches Auftreten von Seh- und Hörstörungen, Protopsis, Diplopie.
Auftreten von tiefen Venenthrombosen, zerebrovaskulärer Störungen, Lungenembolie, retinaler Thrombose.
Bedeutender Blutdruckanstieg; Zunahme epileptischer Anfälle, Hepatitis, erkennbares Wachstum von Myomen, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors, Auftreten schwerer Depressionen, Schwanger­schaft.
Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Präparate wie Merigest anwendet.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie X.
Für Estrogene und Gestagene gibt es Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, wobei die Risiken die möglichen positiven therapeutischen Effekte bei weitem übersteigen. Des weiteren werden Estrogene und Gestagene in die Muttermilch sezerniert und können beim Säugling unerwünschte Wirkungen verursachen.
Aus diesem Grund ist Merigest bei bestehender oder vermuteter Schwangerschaft kontraindiziert und darf auch in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Unerwünschte Wirkungen

Neben den unter «Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten unerwünschten Wirkungen, bei deren Auftreten das Präparat sofort abzusetzen ist, können vor allem zu Beginn der Behandlung folgende Nebenwirkungen auftreten:

Zentralnervensystem

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Nervosität.

Selten: Schwindel, depressive Verstimmungen.

Herz-Kreislauf

Vereinzelt: Thromboembolische Störungen, Verschlimmerung von Krampfadern, Blutdruckanstieg.

Magen-Darm-Trakt

Gelegentlich: Übelkeit, Bauchkrämpfe, Blähungen.

Vereinzelt: Asymptomatische Leberfunktionsstörung, cho­lestatischer Ikterus.
Diese Beschwerden gehen üblicherweise mit fortgesetzter Einnahme wieder zurück oder verschwinden vollkommen.

Haut und Hautanhangsgebilde

Selten: Akne, Hautausschlag, Chloasma und andere Pigmentveränderungen.

Endokrines System

Gelegentlich: Spannungsgefühle in den Brüsten vor allem zu Beginn der Behandlung, die meistens nach kurzer Zeit wieder verschwinden.

Urogenitaltrakt

Häufig: Durchbruchblutungen, Schmierblutung.

Gelegentlich: Veränderte Menstruationsblutung, Dysmenorrhoe, Beschwerden ähnlich dem prämenstruellen Syn­drom.

Verschiedene

Selten: Ödem und/oder Gewichtsveränderung, Veränderungen der Libido, Schmerzen in den Beinen (gewöhnlich vorübergehend während 3-6 Wochen und nicht durch thromboembolische Prozesse bedingt), allergische Reaktionen.
In den meisten Fällen verschwinden diese Erscheinungen nach kurzer Zeit wieder.

Interaktionen

Präparate, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, wie z.B. Barbiturate, Phenytoin, Hydantoin, Carbamazepin, Meprobamat, Phenylbutazon oder Rifampicin, können über eine Beschleunigung der Metabolisierung zu einer Wirkungsverminderung der Estrogene und Gestagene führen.
Orale Estrogene können die Wirkung von Antikoagulantien und Antidiabetika vermindern.

Überdosierung

Übelkeit, Erbrechen, Ödeme, Spannungsgefühl in den Brüsten sowie Durchbruchblutungen sind im Allgemeinen Anzeichen einer Estrogen-Überdosierung. Es gibt keine spezifischen Antidote. Die Behandlung sollte gegebenenfalls symptomatisch erfolgen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Endokrine- und Leberfunktionstests können durch eine Estrogen-Therapie beeinflusst werden.
In seltenen Fällen können gewisse Gerinnungsparameter, wie Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Faktor VII, Faktor X, Antithrombin III und Plasminogen, beeinflusst werden.

Haltbarkeit
Merigest soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25 °C aufbewahrt werden.

IKS-Nummern

53158.

Stand der Information

September 2001.
RL88