Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Applikation wird Hydromorphon rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Effekt. Hydromorphon weist eine mittlere orale Bioverfügbarkeit von ca. 32% (Bereich 17-62%) auf.
Die Resorption von Hydromorphon nach Gabe von Palladon Kapseln bzw. Palladon Retard Retardkapseln wird durch die Nahrungsaufnahme nicht klinisch relevant beeinflusst.
Die Maximalkonzentrationen werden mit Palladon Kapseln nach ca. 1 Stunde und mit Palladon Retard Retardkapseln im Fliessgleichgewicht nach durchschnittlich 3 Stunden erreicht.
Palladon Retard Retardkapseln weisen typische Charakteristika einer gesteuerten Freisetzung auf (längere Aufrechterhaltung von therapeutisch wirksamen Plasmaspiegeln, verzögerte tmax bei tieferer Cmax).
Nach Erreichen des Fliessgleichgewichts wurde eine signifikant lineare Beziehung zwischen Hydromorphon-Dosis und AUC gemessen, und dies über den gesamten Dosierungsbereich von 6-216 mg/Tag, welcher in dieser Studie eingesetzt wurde.
Bereits bei Plasmakonzentrationen von über 0,25 ng/ml ist eine analgetische Wirkung zu erwarten.
Distribution
Hydromorphon passiert die Plazentaschranke und lässt sich in niedrigen Konzentrationen in der Muttermilch nachweisen.
Hydromorphon weist ein relativ hohes Verteilungsvolumen von 1,22-4 l/kg auf. Dies weist auf eine deutliche Gewebeaufnahme hin.
Die Plasmaproteinbindung von Hydromorphon ist gering (< 10%). Dieser Prozentsatz bleibt bis zu sehr hohen Plasmaspiegeln von etwa 80 ng/ml, die bei sehr hohen Dosen von Hydromorphon selten erreicht werden, konstant.
Metabolismus
Hydromorphon wird vorwiegend in der Leber über die UGT2B7 zum Hauptmetabolit Hydromorphon-3-Glukuronid metabolisiert. Weitere Metaboliten sind Dihydromorphin, Dihydroisomorphin und deren Glukuronide.
Es gibt keine Hinweise, dass Hydromorphon in vivo durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert wird. In vitro hemmt Hydromorphon mit einer IC50>50 μM nur geringfügig die rekombinanten CYP-Isoformen, einschliesslich CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 und 3A4. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass Hydromorphon den Metabolismus von anderen Arzneistoffen, die durch diese CYP-Isoformen metabolisiert werden, inhibiert.
Elimination
Hydromorphon wird hepatisch metabolisiert und zum geringen Teil unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden.
Aus dem Verlauf der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven nach einmaliger Gabe von Hydromorphonhydrochlorid 2 mg i.v. oder 4 mg oral an 6 gesunde Probanden im randomisierten Cross-over-Versuch ergab sich eine relativ kurze Eliminationshalbwertszeit von 2,64 ± 0,88 Stunden (1,68-3,87 Stunden).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie mit einer schnell-freisetzenden Hydromorphon-Formulierung an Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) stieg die Hydromorphon AUCINF und Cmax um das 4-fache, wahrscheinlich aufgrund eines reduzierten First-pass-Effekts. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) zeigen eine 2- bis 4-fach erhöhte Hydromorphon AUC. Im Vergleich zu Nierengesunden kann es bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ausserdem zu signifikant höheren Plasmakonzentrationen von Hydromorphon-3-Glukuronid kommen.
Ältere Patienten
Nach einmaliger Verabreichung einer schnell-freisetzenden Hydromorphon-Formulierung war die Hydromorphon-Exposition (AUC0-24h) bei gesunden älteren im Vergleich zu jüngeren Probanden lediglich um durchschnittlich 11% erhöht.
Kinder und Jugendliche
Die Datenlage hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften von Hydromorphon bei Kindern ist limitiert. Der Metabolismus von Hydromorphon bei Kindern über 12 Jahren unterscheidet sich nicht von Erwachsenen.