Unerwünschte Wirkungen

Von den mit Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten erhielten 1312 Patienten 100 mg/m2 und 121 Patienten 75 mg/m2 Docetaxel. In Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) erhielten 258 Patienten Doxorubicin, 406 Cisplatin, 92 Trastuzumab, 255 Capecitabin, 332 Prednison/Prednisolon, 744 Doxorubicin/Cyclophosphamid, und 395 Cisplatin/5-Fluorouracil. 859 Patienten (Kopf und Hals) erhielten Cisplatin/5-Fluorouracil.
Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Sie ist reversibel, und diese Toxizität ist nicht kumulativ. Die tiefste Neutrophilenzahl wird im Mittel nach 7 Tagen erreicht, aber dieser Zeitraum kann nach intensiver zytostatischer Vorbehandlung auch kürzer ausfallen. Die mittlere Dauer einer schweren Neutropenie (<500 Neutrophile/mm3) beträgt 7 Tage.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen (11–20 %; G3/4: 5–6 %, einschliesslich Sepsis und Pneumonie; mit tödlichem Ausgang: 2 %).
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Nasopharyngitis (15 %).
In Kombination mit Capecitabin:
Häufig: orale Candidose, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen des Urogenitaltraktes, neutropenische Sepsis.
<2 %: Infektionen der unteren Atemwege, Pharyngitis, Otitis media, Sepsis, Bronchopneumonie.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt: sekundäre maligne Primärtumoren (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»).
In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:
Gelegentlich: akute myeloische Leukämie (AML), myelodysplastisches Syndrom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Monotherapie:
Sehr häufig: Neutropenie (81–97 %; G3/4: 54–76 %), Anämie (90–93 %; G3/4: 3,2–11 %), febrile Neutropenie (8–12 %), Thrombozytopenie (8–10 %; G3/4: 0,2–2 %).
Häufig: Blutungen.
Selten: Blutungen mit Thrombozytopenie G3/4.
Sehr selten: disseminierte intravasale Gerinnung (DIG).
In Kombination mit Capecitabin, Cisplatin/5FU oder AC→TH:
Sehr häufig: Thrombozytopenie (26–38 %; G3/4: 1,2–7,7 %).
Häufig: Abnahme der Prothrombinzeit.
TCH:
Sehr häufig: Leukozytopenie (83 %; G3/4: 48 %), Thrombozytopenie (63,2 %; G3/4: 5,4 %).
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (3–26 %; G3/4: 1,4–5 %).
Selten: anaphylaktischer Schock.
Sehr selten: anaphylaktischer Schock mit Todesfolge bei Patienten, die eine Prämedikation erhielten.
AC→TH oder TCH:
Häufig: Rhinitis.
In Kombination mit Capecitabin:
Häufig: Rückenschmerzen 7 % (G>3/4: 1 %).
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Rückenschmerzen 10 % (alle Grade).
Einzelfälle: Überempfindlichkeitsreaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (17–19 %; G3/4: 2 %).
Einzelfälle: Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie.
Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom.
In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:
Sehr häufig: Gewichtszunahme oder -verlust (6,6–15 %; G3/4: 0,1–0,3 %).
In Kombination mit Capecitabin:
Sehr häufig: Hyperglykämie (58 %; G3/4: 6 %).
Häufig: Dehydratation, Gewichtsverlust.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Sehr häufig: Anorexie (15–45 %; G3/4: 0,6–10,4 %).
Psychiatrische Erkrankungen
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11 %), Anorexie (AC→TH: 19 %; G3/4: 0,5 %; TCH: 21 %; G3/4: 0,5 %).
In Kombination mit Capecitabin:
Häufig: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: neurosensorische Störungen (24–50 %; G3: 1–4 %), neuromotorische Störungen (4–14 %; G3/4: bis 4 %).
Häufig: Dysgeusie.
In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:
Häufig: neurokortikale und neurozerebrale Störungen.
Gelegentlich: Synkope, Somnolenz.
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Kopfschmerzen (21 %), Dysgeusie (14 %).
In Kombination mit Capecitabin:
Sehr häufig: Geschmacksveränderungen (18 %; G3/4: 1 %).
Häufig: Vertigo, Benommenheit (ohne Vertigo), Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schlaflosigkeit, Polyneuropathie.
< 2 %: Parosmie, Sedierung, Ataxie, Migräne, Synkope, Neuralgie.
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: sensorische Neuropathie (30–45 %; G3/4: 0,6–1,9 %), Geschmacksveränderungen (27–30 %), Kopfschmerzen (15–16 %; G3/4: 0,3–0,6 %).
Häufig: Vertigo, motorische Neuropathie.
Augenerkrankungen
Selten: Tränensekretion mit oder ohne Konjunktivitis, Tränengangobstruktion mit verstärkter Tränensekretion. Bei mit Docetaxel sowie mit anderen Taxanen behandelten Patienten wurde von zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet.
Sehr selten: reversible Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) während der Infusion in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen.
In Kombination mit Prednison/Prednisolon, Doxorubicin/Cyclophosphamid:
Häufig: Tränensekretion, Konjunktivitis bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Tränensekretion (21 %), Konjunktivitis (12 %).
In Kombination mit Capecitabin:
Sehr häufig: Tränensekretion (12 %).
Häufig: Konjunktivitis, Augenreizung.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Häufig: Konjunktivitis.
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: Tränensekretion (10–21 %; G3/4: 0,3 %).
Häufig: Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Ototoxizität, Hörstörungen, Gehörverlust.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Häufig: verändertes Hörvermögen.
Herzerkrankungen
Es wurde über Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuritis, Perikarditis, Aszites und Gewichtszunahme berichtet. Periphere Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten, können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Häufigkeit und Schweregrad der Flüssigkeitsretention hängen von der insgesamt verabreichten Docetaxel-Dosis und der Prämedikation ab (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt entwickelten 26 Patienten der TAC-Gruppe innerhalb des Studienzeitraums eine kongestive Herzinsuffizienz (CHF, Congestive Heart Failure), in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der Nachbeobachtungszeit. Aufgrund von CHF-Ereignissen verstarben 2 Patienten der TAC-Gruppe und 4 Patienten der FAC-Gruppe.
In der TAC-Gruppe besteht während des ersten Jahres ein höheres Risiko, eine CHF zu entwickeln.
Sehr häufig: Ödeme (25–64 %; schwer: 1–7 %).
Häufig: Herzrhythmusstörungen/Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie.
Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
Selten: Venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt.
In Kombination mit Doxorubicin, Capecitabin, Prednison/Prednisolon, Doxorubicin/Cyclophosphamid:
Sehr häufig: Herzinsuffizienz (14 %; G3/4: 3 %; mit tödlichem Ausgang: 0,5 %) bei Doxorubicin; Vasodilatation (20 %; G3/4: 0,9 %) bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.
Häufig: Herzinsuffizienz bei Prednison/Prednisolon und Doxorubicin/Cyclophosphamid; Erythem, Thrombophlebitis bei Capecitabin.
Gelegentlich: Phlebitis, Lymphödeme bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.
In Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid:
Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich Tachykardien, manchmal mit tödlichem Verlauf.
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Lymphödeme (11 %).
Häufig: symptomatische Herzinsuffizienz.
AC→TH oder TCH:
Häufig: linksventrikuläre Funktionsstörungen des Herzens, Palpitationen, Sinustachykardie, Hypotonie.
Auf 3 Jahre beträgt die kumulierte Inzidenz aller symptomatischen Herzereignisse 2,36 % bzw. 1,16 % im AC→TH- bzw. TCH-Arm (gegenüber 0,52 % im Kontrollarm mit AC-T).
Auf 3 Jahre beträgt die kumulierte Inzidenz von CHF-Ereignissen 3. oder 4. Grades 1,9 % bzw. 0,4 % im AC→TH- bzw. TCH-Arm (gegenüber 0,3 % im Kontrollarm mit AC-T).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Atemnot (16 %; G3/4: 3 %).
Selten: akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Pneumonie, Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Strahlenpneumonitis bei Patienten, die parallel eine Radiotherapie erhalten.
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Epistaxis (18 %), pharyngolaryngeale Schmerzen (16 %), Husten (13 %), Rhinorrhö (12 %).
In Kombination mit Capecitabin:
Sehr häufig: Halsentzündung (11 %; G3/4: 2 %).
Häufig: Husten, Epistaxis, Rhinorrhö, Thoraxschmerzen.
AC→TH oder TCH:
Häufig: Husten (3–6 %, G3/4: 0,2 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Stomatitis (25–42 %; G3/4: 2–5 %), Diarrhoe (12–41 %; G3/4: 2–4 %), Übelkeit (30–41 %; G3/4: 3–4 %), Erbrechen (17–25 %; G3/4: 1–3 %).
Häufig: Obstipation, Abdominalschmerzen, gastrointestinale Blutungen.
Selten: Ileus, Darmobstruktion, Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen (einschliesslich gastrointestinaler Perforation und Enterokolitis), Enterokolitis (einschliesslich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropener Enterokolitis), bisweilen mit tödlichem Verlauf.
In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Doxorubicin/Cyclophosphamid:
Sehr häufig: Erbrechen (43–53 %; G3/4: 4–8 %).
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Obstipation (27 %), Dyspepsie (14 %), Abdominalschmerzen (12 %).
In Kombination mit Capecitabin:
Sehr häufig: Stomatitis (67 %; G3/4: 18 %).
Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Mundschmerzen, Dysphagie.
<2 %: Ileus, nekrotisierende Enterokolitis, Ösophagusulkus, hämorrhagische Diarrhoe, Hämorrhoiden.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Sehr häufig: Diarrhoe (75 %; G3/4: 20 %), Übelkeit (72 %; G3/4: 15 %), Erbrechen (61 %; G3/4: 15 %), Stomatitis (59 %; G3/4: 21 %).
Häufig: Ösophagitis, Dysphagie, Odynophagie.
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: Stomatitis/Pharyngitis (52–65 %; G3/4: 1,4–3 %), Erbrechen (39–55 %; G3/4: 3,0–6,4 %), Übelkeit (49–57 %; G3/4: 4,6–5,3 %), Diarrhoe (45–56 %; G3/4: 4,9–5,1 %); Obstipation (22–27 %; G3/4: 0,6–0,9 %), Dyspepsie (19–20 %; G3/4: 0,4–1,5 %), Abdominalschmerzen oder Konvulsionen (12–13 %; G3/4: 0,4–0,5 %).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Anstieg des Bilirubins (G3/4), der alkalischen Phosphatasen und der Transaminasen AST und ALT.
Sehr selten: Hepatitis, bisweilen mit tödlichem Ausgang, vor allem bei Patienten mit bestehenden Leberfunktionsstörungen.
In Kombination mit Capecitabin:
Sehr häufig: Erhöhung des Bilirubins (22 %; G3/4: 8 %), der AST (SGOT; 22 %; G3/4: 2 %), der ALT (SGPT; 19 %; G3/4: 1 %) und der alkalischen Phosphatasen (26 %).
<2 %: Ikterus, Leberinsuffizienz, Coma hepaticum, Hepatotoxizität.
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: Erhöhung der ALT (53–54 %; G3/4: 1,8–2,4 %), der AST (38–43 %; G3/4: 0,8–1,0 %) und der alkalischen Phosphatasen (19–20 %; G3/4: 0,3 %).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (38–79 %), lokalisiertes Erythem (lokalisierte Ausschläge an Händen, Füssen, darunter Hand-Fuss-Syndrom, aber auch an Armen, Gesicht und Thorax) und Juckreiz (2,7–57 %; G3/4: 1–6 %), Nagelveränderungen, einschliesslich Hypo- oder Hyperpigmentierung, Nagelablösung, Nagelschmerzen (10–28 %; G3/4: 1–3 %). 73 % dieser Störungen waren leicht bis mittelschwer und innerhalb von 21 Tagen reversibel. Die Reaktionen erschienen im Allgemeinen 1 Woche nach Beginn der Infusionsbehandlung mit Docetaxel.
Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes, Erythema exsudativum multiforme, schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose und sklerodermieartige Reaktionen.
Nicht bekannt: Es wurden Fälle einer permanenten Alopezie berichtet.
In Kombination mit Prednison/Prednisolon:
Häufig: Exanthem, Schuppung.
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Exanthem (24 %).
In Kombination mit Capecitabin:
Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (63 %; G3/4: 24 %).
Häufig: Erythem, Hauttrockenheit, Pigmentstörungen, Pruritus, Gesichtsödem.
<2 %: atopische Dermatitis, Gesichtsrötung, Zellulitis, solare Keratose.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Häufig: Hauttrockenheit.
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: Nagelveränderungen (23–40 %), Schuppung, Exanthem (23–26 %; G3/4: 0,4–1,3 %), Gesichtsrötung (18–22 %).
Häufig: Hauttrockenheit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie (6–20 %; G3/4: bis 1 %).
Häufig: Arthralgie.
Nicht bekannt: Myositis.
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Arthralgie (27 %).
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: Myalgie (33–51 %; G3/4: 1,4–4,9 %), Arthralgie (22–40 %; G3/4: 1,0–3,0 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
<2 %: Niereninsuffizienz.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Sehr häufig: Harnretention (15 %).
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: Flüssigkeitsretention (51–52 %; G3/4: 1,4–1,5 %).
Häufig: Erhöhung des Kreatininspiegels.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:
Sehr häufig: Amenorrhö (58 %).
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: unregelmässige Menstruation (29 %; G3/4: 19,9 %), Flüssigkeitsretention (32 %; G3/4: 21,4 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie/Müdigkeit (49–62 %; G3/4: 11–12 %), Schmerzen (11–17 %; G3/4: 1–3 %).
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasat und Venenschwellung; Thoraxschmerzen ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung.
Selten: Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen (Radiation-Recall-Phänomen).
Nicht bekannt: Recall-Reaktion an der Injektionsstelle.
In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Capecitabin, Doxorubicin/Cyclophosphamid, Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Sehr häufig: Fieber (17–43 %; G3/4: ≤1 %), Gewichtszunahme (12,5 %).
Häufig: Gewichtsverlust.
In Kombination mit Trastuzumab:
Sehr häufig: Fieber (29 %), grippeähnliches Syndrom (12 %), Thoraxschmerzen (11 %), Schüttelfrost (11 %).
Häufig: Lethargie.
In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
Sehr häufig: Lethargie (56 %, G3/4: 19 %).
AC→TH oder TCH:
Sehr häufig: Müdigkeit (80–81 %; G3/4: 6,6–6,9 %), Fieber (7–11 %; G3/4: 0,3–0,4 %).
Häufig: Knochenschmerzen (6,3–9,7 %; G3/4: 0,1–0,4 %), Schmerzen (5,4–8,1 %; G3/4: 0,4 %), Epistaxis (G3/4: 0,6 %), Reaktion an der Injektionsstelle (4,7–5,8 %; G3/4: 0,1–0,2 %), Mundtrockenheit (2,7–4 %), Zittern/Schüttelfrost (5,1–5,9 %).
Sonstige persistierende Reaktionen
Im Folgenden werden die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie TAX316 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») beschrieben, die zu Anfang der Therapie eintraten und in der Nachbeobachtungszeit bei TAC-Patienten persistierten (mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Die meisten dieser persistierenden Ereignisse verschwanden in der Nachbeobachtungszeit.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Bei der Verabreichung von Docetaxel in Kombination mit anderen Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären Primärtumoren assoziiert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren Häufigkeit nicht bekannt beobachtet, darunter ein Non-Hodgkin-Lymphom und ein Nierentumor.
Nach 10-jähriger Nachbeobachtungszeit in der Studie TAX316 trat bei 3 von 744 (0,4 %) Patienten, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) erhielten, sowie bei 1 von 736 (0,1 %) Patienten, die Fluorouracil mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, eine akute myeloische Leukämie (AML) auf. Ein TAC-Patient erlag der AML während der Nachbeobachtungszeit (mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Ein myelodysplastisches Syndrom trat in 2 von 744 Fällen (0,3 %) bei Patienten auf, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, sowie bei 1 von 736 Patienten (0,1 %), die Fluorouracil mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten.
Erkrankungen des Immunsystems
Potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen auf Docetaxel wurden bei Patienten gemeldet, bei denen es zuvor zu einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Paclitaxel gekommen war.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Es wurden Fälle eines Elektrolyt-Ungleichgewichts gemeldet. Ferner wurden Fälle von Hyponatriämie gemeldet, die hauptsächlich zusammen mit Dehydratation, Erbrechen oder Pneumonie auftraten. Es wurden Fälle von Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie beobachtet, die im Allgemeinen mit gastrointestinalen Erkrankungen und insbesondere Diarrhoe einhergingen. Es wurde über Fälle von Tumorlysesyndrom mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet, die zum Teil tödlich verliefen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Es wurden seltene Fälle von Enterokolitis, einschliesslich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropener Enterokolitis, mit potenziell tödlichem Ausgang und nicht bekannter Häufigkeit gemeldet.
Zudem wurden seltene Fälle von Dehydratation nach gastrointestinalen Ereignissen wie Enterokolitis und gastrointestinaler Perforation gemeldet. Auch seltene Fälle von Ileus und Darmobstruktion wurden gemeldet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Die Recall-Reaktion an der Injektionsstelle («injection site recall reaction») ist ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle. Diese Reaktion wurde an einer früheren Extravasationsstelle beobachtet.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Es wurde über Fälle von Myositis im Zusammenhang mit Docetaxel berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.