Pharmakokinetik

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften des Wirkstoffes

Absorption
Die Resorption von Nisoldipin erfolgt zu mindestens 87% über die Schleimhäute des Gastrointestinaltraktes. Grapefruitsaft erhöht die Bioverfügbarkeit von Dihydropyridinen durch Hemmung des First-pass Metabolismus (s. auch «Interaktionen»).

Distribution
Das Verteilungsvolumen von Nisoldipin beträgt 2,7 l/kg. Nisoldipin wird zu über 99% an Plasmaproteine, vornehmlich Albumin, gebunden.

Metabolismus
In der Leber und im Gastrointestinaltrakt unterliegt Nisoldipin einem deutlichen First-pass-Metabolismus. Die sys­temische Verfügbarkeit beträgt ca. 4-8% nach oraler Verabreichung einer Lösung. Dabei ist die Bioverfügbarkeit des pharmakologisch aktiven (+)-Enantiomers gegenüber dem (-)-Enantiomer etwa um den Faktor 5 erhöht. Die Plasmakonzentrationen des razemischen Wirkstoffs spiegeln damit fast ausschliesslich die Konzentrationen des (+)-Enantiomers wider.
Unmetabolisiertes Nisoldipin wird im Plasma 15-30 Minuten nach Verabreichung einer Lösung gefunden. Nisoldipin wird vollständig metabolisiert, unveränderter Wirkstoff ist im Urin nicht mehr nachweisbar.
Mit Ausnahme von M 9 besitzen die Metaboliten keine pharmakologische Aktivität. Metabolit M 9 weist im Tier ca. 10% der Aktivität von Nisoldipin auf; sein Beitrag zur hämodynamischen Wirkung von Nisoldipin im Menschen ist höchstwahrscheinlich vernachlässigbar.

Elimination
Die Eliminationskinetik ist für alle Dosisgrössen linear (geprüft: 10-40 mg/d). Die Halbwertszeiten für Nisoldipin betragen ca. 2 Stunden (β-Phase) und 10-12 Stunden (γ-Phase). Innerhalb von 24 h werden ca. 75-90% der Metaboliten im Urin ausgeschieden, ca. 15% werden mit den Fäzes ausgeschieden.

Spezielle pharmakokinetische Eigenschaften der Kernmanteltablette
Die Nisoldipin Kernmanteltablette setzt den Wirkstoff in einer kontrollierten und retardierten Form frei, so dass eine einmalige Gabe pro Tag ermöglicht wird. Die Tab­lette enthält 80% der Dosis im langsam löslichen Mantel und 20% des Wirkstoffs im schnell löslichen Kern. Das pharmakokinetische Profil der Kernmanteltabletten im steady-state ist im Vergleich zur schnell freisetzenden Lacktablette durch eine verminderte Maximalkonzentration und eine ca. 4fach verminderte «peak-trough-Schwankung» charakterisiert (peak-trough-Schwankung: 113% [Kernmanteltablette] verglichen mit 434% [Lack­tablette]). Das 0-24 h Plasmakonzentrations-Profil zeigt im steady-state einen plateau-artigen Verlauf. Steady-state wird nach der 2. Dosis erreicht. Nach einer 20 mg Dosis der Kernmanteltablette werden im Mittel nach 7,3 h maximale Nisoldipinkonzentrationen im Plasma von 0,86 µg/­l erhalten. Aufgrund der langanhaltenden Resorption des Wirkstoffs wird nach Gabe der Kernmanteltablette eine sog. Flip-flop-Kinetik beobachtet, d.h. die terminale Halbwertszeit spiegelt die Absorptionsphase wider. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nisoldipin in der Kernmanteltablette beträgt 5,5% (90% Vertrauensbereich: 4,8-6,4%). Die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Filmtablette beträgt im steady-state 146%.
Bei gleichzeitiger Einnahme der Kernmanteltablette mit der Nahrung wurde eine Erhöhung der Maximalkonzentrationen sowie geringe Abnahme der AUC von Nisoldipin gefunden. Es wird deshalb die Nüchterneinnahme empfohlen.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
(s. auch «Dosierung/Anwendung»).
Bei älteren Patienten werden die C max - und AUC-Werte für Nisoldipin etwa verdoppelt (bis + 163% bzw. 270%).
Die Fluktuation peak/trough ist jedoch nicht höher. Bei älteren Personen ist eine Dosisanpassung empfohlen: Beginn mit tieferen Dosen und enge Überwachung (s. auch «Dosierung/Anwendung»).
Keine Unterschiede werden für die C max - und AUC-Werte von Nisoldipin zwischen Gesunden und Patienten mit Nierenschädigungen, einschliesslich anurischen Patienten mit Hämodialyse, gesehen.
Dies macht deutlich, dass eine Dosisanpassung bei solchen Patienten nicht notwendig ist. Eine renale Dysfunktion beeinflusst die Proteinbindung von Nisoldipin nicht.
Bei Patienten mit Leberzirrhose können die C max - und AUC-Werte um einen Faktor von etwa 3-4 erhöht sein. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit der niedrigsten Dosis von 10 mg Syscor CC einmal pro Tag begonnen werden und streng überwacht werden.