Zusammensetzung

Wirkstoffe
Liposomales Amphotericin B.
Hilfsstoffe
Hydriertes Sojaphosphatidylcholin, Cholesterin, Natriumdistearoylphosphatidylglycerol, α-Tocopherol, Saccharose, Dinatriumsuccinat-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Salzsäure.
Jede AmBisome Durchstechflasche enthält max. 8,5 mg Natrium und 0,9 g verwertbare Kohlenhydrate.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch gegenüber Amphotericin B sensible Erreger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Empirische Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen bei Patienten mit febriler Neutropenie.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere Amphotericin-B-haltigen Arzneimittel angewendet werden. AmBisome ist NICHT mit anderen Amphotericin-Präparaten austauschbar.
Die Dosierung von AmBisome muss individuell an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden. Entsprechende Behandlungsrichtlinien müssen berücksichtigt werden.
Erwachsene
Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach den Krankheitserregern und nach dem Schweregrad der Erkrankung.
Die für die einzelnen Indikationen empfohlene Dosierung von AmBisome ist nachfolgend angegeben:
Systemische und/oder tiefe Mykose (einschliesslich Aspergillus [einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose], Candida, Cryptococcus): Die Therapie wird gewöhnlich mit einer Tagesdosis von 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht, je nach klinischer Situation, und für mindestens 14 Tage eingeleitet.
Mucormykosen: Bei Verdacht auf eine Infektion oder bestätigter Infektion wird die Behandlung mit 5 bis 10 mg/kg bei täglicher Verabreichung eingeleitet, je nach klinischer Situation. Bei Patienten mit Beteiligung des ZNS oder solidem Organtransplantat wird eine Dosis von 10 mg/kg täglich verabreicht. Eine langsame Dosiseskalation ist zu vermeiden, das heisst, die angestrebte volle Tagesdosis sollte ab Tag 1 sein. Die Dauer der Therapie sollte individuell festgelegt werden.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome bei der Behandlung von Mukormykosen bei diesen höheren Dosen vor. Daher sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung auf individueller Patientenebene vorgenommen werden, um festzustellen, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem bekannten erhöhten Toxizitätsrisiko bei höheren AmBisome-Dosen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kryptokokken-Meningitis bei HIVinfizierten Patienten:
Standard-Induktionstherapie: Die empfohlene Dosis beträgt 3 bis 6 mg/kg/Tag AmBisome in Kombination mit anderen Antimykotika für mindestens 14 Tage, gemäss internationalen Behandlungsrichtlinien.
Hochdosierte Induktionstherapie: Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome an Tag 1 in Kombination mit 100 mg/kg Flucytosin täglich und 1200 mg Fluconazol täglich, beide jeweils für 14 Tage verabreicht.
Nach der 2-wöchigen Induktionsphase sollten die Patienten 8 Wochen lang täglich 800 mg Fluconazol erhalten und danach in einer Dosis von 200 mg täglich nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten kann AmBisome über 10-14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung (einschliesslich solcher mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz) in einer Dosierung von 1-5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern ab 2 Jahren sowie bei Jugendlichen entspricht die Dosierung pro kg Körpergewicht jener bei Erwachsenen.
Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg der Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Art der Anwendung
AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30-60 Minuten zu verabreichen. Für Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die intravenöse Infusion empfohlene Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome. Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, ausser wenn nach Meinung des Arztes bzw. der Ärztin die zu behandelnde Infektion lebensbedrohlich ist und nur mit AmBisome behandelt werden kann.
AmBisome soll bei gewöhnlichen oberflächlichen oder klinisch nicht nachweisbaren Pilzinfektionen, die nur durch positive Blut- oder Hauttests bestätigt werden können, nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.
In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.
Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Wegen des Hypokaliämierisikos kann im Verlauf der AmBisome-Behandlung eine entsprechende Kaliumsubstitution erforderlich werden. Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Schwere infusionsbedingte Reaktionen
Im Zusammenhang mit der Infusion von AmBisome wurden anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Falls eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden, und der Patient darf keine weiteren Infusionen von AmBisome erhalten.
Weitere schwere infusionsbedingte Reaktionen können während der Verabreichung von Amphotericin–B-haltigen Arzneimitteln, einschliesslich AmBisome, auftreten. Am häufigsten wurden dabei Fieber und Schüttelfrost beobachtet, seltener eines oder mehrere der folgenden Symptome: Engegefühl in der Brust oder Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus, Flush, Tachykardie, Hypotonie und Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie, Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen). Diese Symptome klingen nach Beendigung der Infusion rasch ab und treten nicht unbedingt bei jeder weiteren Dosis erneut auf.
Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin-B-Lipidkomplex erhalten hatten.
Obwohl die infusionsbedingten Reaktionen unter AmBisome gewöhnlich nicht schwerwiegend sind, sollten Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen getroffen werden. Klinischen Erfahrungen zufolge wurden folgende Massnahmen erfolgreich zur Vorbeugung bzw. Behandlung solcher Reaktionen eingesetzt:
·langsamere Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden)
·Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison.
Schwere infusionsbedingte Reaktionen können allerdings das endgültige Absetzen von AmBisome erforderlich machen.
Nephrotoxizität
Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch gegenüber konventionellem Amphotericin B das nephrotoxische Potenzial reduziert wird.
Konventionelles Amphotericin B führt nach intravenöser Applikation häufig zu Störungen der Nierenfunktion. Zu Beginn der Therapie fällt die glomeruläre Filtrationsrate fast immer ab (um bis zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt. Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg der Serumkonzentration von harnpflichtigen Substanzen wie Kreatinin und Harnstoff. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge einer renalen Azidose kommen.
In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p < 0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).
Therapie von Mucormykosen
In klinischen Studien und in der klinischen Praxis wurden zur Therapie von Mucormykosen höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag und bis 10 mg/kg/Tag eingesetzt. Da die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
Gleichzeitige Anwendung von Leukozyten-Transfusionen
Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.
Hilfsstoffe
Basierend auf einem Körpergewicht von 70 kg enthält AmBisome max. 119,0 mg Natrium pro höchster empfohlener Tagesdosis (10 mg/kg/Tag), entsprechend 6,0% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes muss beachtet werden, dass AmBisome basierend auf einem Körpergewicht von 70 kg ungefähr 12,6 g verwertbare Kohlenhydrate pro höchster empfohlener Tagesdosis (10 mg/kg/Tag) enthält.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Spezifische Interaktionsstudien mit AmBisome wurden nicht durchgeführt. Von Amphotericin B sind pharmakodynamische Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln bekannt, welche vermutlich auch für AmBisome gelten:
Nephrotoxische Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Anwendung von Amphotericin B mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen (wie z.B. Ciclosporin, Aminoglykosiden oder Pentamidin) ist das Risiko einer arzneimittelbedingten Nephrotoxizität bei manchen Patienten erhöht. Allerdings ging AmBisome bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside erhielten, mit einer im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B signifikant geringeren Nephrotoxizität einher. Bei Patienten, die AmBisome zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, wird eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
Antineoplastische Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe kann sich die Gefahr von Nephrotoxizität, Bronchospasmen und Hypotonie erhöhen. Die gleichzeitige Gabe antineoplastischer Wirkstoffe sollte mit Vorsicht erfolgen.
Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH) und Diuretika
Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH und (Schleifen- oder Thiazid-) Diuretika kann eine Hypokaliämie verstärken.
Antimykotika
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Flucytosin kann die Toxizität von Flucytosin durch eine mögliche Erhöhung der zellulären Aufnahme und/oder durch Verminderung der renalen Ausscheidung von Flucytosin zunehmen.
Digitalis-Glykoside und Muskelrelaxantien
Da AmBisome zu einer Hypokaliämie führen kann, können die Toxizität von Digitalis sowie die kurareartige Wirkung von Muskelrelaxantien verstärkt werden.
Leukozyten-Transfusion
Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pharmakokinetische Interaktionen von Amphotericin B sind hingegen nicht bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Amphotericin B bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). AmBisome sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der dadurch erzielte mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus übersteigt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit AmBisome unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten vor, um mögliche Auswirkungen von AmBisome auf die menschliche Fertilität zu beurteilen. Tierexperimentelle Studien mit Amphotericin B ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von AmBisome auf die Fahrtüchtigkeit und/oder das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Einige der unten beschriebenen unerwünschten Wirkungen von AmBisome können jedoch die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zu infusionsbedingten Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen, mit denen bei Verabreichung von AmBisome zu rechnen ist, sind Fieber und Schüttelfrost.
Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien an über 1000 Patienten, bei denen AmBisome und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden, zeigten, dass der Schweregrad und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei mit AmBisome behandelten Patienten deutlich geringer waren als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B erhielten.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter AmBisome in klinischen Studien (insgesamt n=688) oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen (MedDRA) und nach absteigender Häufigkeit sortiert.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie
Nicht bekannt: Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen
Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich angioneurotischem Ödem)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie (19%)
Häufig: Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Konvulsionen
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie
Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand
Gefässerkrankungen
Häufig: Vasodilatation, Flush, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (15%), Erbrechen (10%)
Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Leberwerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen
Nicht bekannt: Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie oder Knochenschmerzen), Rhabdomyolyse (im Zusammenhang mit Hypokaliämie)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Anstieg von Kreatinin und/oder Harnstoff im Blut
Nicht bekannt: Niereninsuffizienz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (45%), Schüttelfrost (21%)
Häufig: Brustschmerzen
Unter Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet: Doppelbilder und andere Sehstörungen, Tinnitus, vorübergehender Hörverlust und Blutdruckanstieg.
Spezielle Patientengruppen
HIV-assoziierte Kryptokokken-Meningitis: In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde bei der Behandlung der HIV-assoziierten Kryptokokken-Meningitis eine Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome mit einem Backbone aus 14 Tagen Flucytosin und Fluconazol mit der Kontrollgruppe (1 Woche konventionelles Amphotericin B plus Flucytosin, gefolgt von 1 Woche Fluconazol) verglichen. Bei den mit AmBisome behandelten Patienten traten im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 auf. Das bei dieser Patientengruppe beobachtete Sicherheitsprofil entsprach dem allgemeinen Sicherheitsprofil von AmBisome.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von AmBisome kann ein erhöhter Schweregrad der unter «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Wirkungen erwartet werden. Falls eine Überdosierung auftreten sollte, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Nieren- und Leberfunktion, der Serumelektrolyte und des hämatologischen Status, ist sorgfältig zu überwachen. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse scheint auf die Elimination von AmBisome keinen Einfluss zu haben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J02AA01
Wirkungsmechanismus
Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus produziert wird.
Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.
Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz- und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie
Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen viele Pilz-Spezies.
Vor Beginn der Therapie sollten Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) genommen werden, um die verursachenden Organismen zu identifizieren. Die Therapie kann eingeleitet werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderer Laboruntersuchungen bekannt sind; sobald die Ergebnisse vorliegen, sollte jedoch die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
Die Empfindlichkeit für ausgewählte Spezies kann geographisch und in Abhängigkeit von der Zeit variieren und regionale Informationen bezüglich der Empfindlichkeit sind, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen, ggf. zu berücksichtigen. Die Angaben in Tabelle 1 und 2 dienen als Orientierungshilfe für die Wahrscheinlichkeit, ob Mikroorganismen empfindlich gegenüber AmBisome sein werden.
Empfindlichkeitstestungen für Hefen und sporenbildende Schimmelpilze, welche den Angaben in Tabelle 1 und 2 zugrundeliegen, wurden entsprechend den Methoden des Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41) durchgeführt.
Tabelle 1: In vitro-Empfindlichkeit von Hefepilzen gegenüber AmBisome

* MHK: Minimale Hemmkonzentration
Tabelle 2: In vitro-Empfindlichkeit von Schimmelpilzen gegenüber AmBisome

Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von AmBisome wurde in mehreren klinischen Studien zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen und zur Therapie von Fieber unbekannter Ursache bei neutropenischen Patienten untersucht.
Invasive Fadenpilzinfektionen (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), einschliesslich Aspergillus spp.
Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (> 30 Tage) untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von 10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12 Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht signifikant).
Mucormykosen
Kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit Mucormykosen liegen nicht vor. Die Beurteilung stützt sich daher auf publizierte Daten. Dabei handelt es sich in der Mehrzahl um retrospektive Erhebungen (mit meist geringen Fallzahlen). Als prädisponierende Grunderkrankungen dominierten in den meisten Studien maligne hämatologische Erkrankungen (einschliesslich solcher nach HSZT, teilweise mit Graft-versus-Host-Reaktion) und Diabetes mellitus. Häufigste Infektionslokalisationen waren (in Abhängigkeit von der jeweiligen Grunderkrankung) Lunge und rhino-orbito-zerebraler Befall. Eine disseminierte Pilzinfektion fand sich je nach Studie bei bis zu 20% der Patienten. Als Erregerspecies wurden meist Rhizopus- oder Lichtheimia-Species nachgewiesen.
In diesen Studien wurden im allgemeinen Dosen zwischen 3 und 10 mg/kg/Tag verabreicht, wobei die meisten Daten für eine Dosierung von 5 mg/kg/Tag vorliegen. Je nach Lokalisation der Infektion erfolgte ausserdem ein chirurgisches Debridement. Das beobachtete Ansprechen auf die Behandlung unterschied sich in Abhängigkeit von prädisponierender Grunderkrankung und Lokalisation der Infektion. Im allgemeinen wurde über ein Ansprechen bei etwa 30-40% der behandelten Patienten berichtet.
Candida-Infektionen
In vergleichenden randomisierten Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Candida-Infektionen war die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar.
Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten
Studie 94-0-013
In einer randomisierten, doppelblinden multizentrischen Vergleichsstudie wurde die Wirksamkeit von AmBisome 3 mg/kg (N=86) und 6 mg/kg (N=94) mit Amphotericin B-Desoxycholat 0,7 mg/kg (N=87) für die Behandlung von Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten beurteilt. Kryptokokken-Meningitis wurde durch eine positive Liquorkultur bei der Baseline bei 73, 85 und 76 Patienten bestätigt. Die Patienten erhielten das Studienmedikament einmal täglich während einer Einleitungsphase von 11 bis 21 Tagen, gefolgt von einer Behandlung mit oralem Fluconazol (400 mg/Tag für Erwachsene und 200 mg/Tag für Patienten unter 13 Jahren), um eine 10-wöchige Behandlung gemäss Prüfplan abzuschliessen. Unter den mykologisch auswertbaren Patienten (definiert als alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten, bei der Baseline eine positive Liquorkultur aufwiesen sowie mindestens eine Nachfolgekultur hatten) zeigten 58% (35/60) bzw. 48% (36/75) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge in Woche 2, verglichen mit 48% (29/61) der Patienten, die Amphotericin B erhielten. In Woche 10 zeigten 37% (27/73) bzw. 49% (42/85) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge (klinischer Erfolg plus Liquorkultur-Konversion in oder vor Woche 10), verglichen mit 53% (40/76) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten. Die Überlebensraten in Woche 10 betrugen 86% (74/86) bzw. 90% (85/94) bei mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten, verglichen mit 89% (77/87) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten.
Ambition
In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie wurde eine einmalige hochdosierte Behandlung mit AmBisome im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (7-tägige Behandlung mit Amphotericin B-Desoxycholat) bei HIV-assoziierter Kryptokokken-Meningitis untersucht (AMBITION). In die Studie wurden insgesamt 844 erwachsene HIV-Patienten mit einer ersten Episode einer Kryptokokken-Meningitis mit Nachweis in der Tuschefärbung oder im Kryptokokken-Antigentest (CrAg Lateral Flow Assay) in einer Liquorprobe aufgenommen und randomisiert.
Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) entweder auf eine Einzeldosis (10 mg/kg) AmBisome plus 14 Tage Flucytosin (100 mg/kg/Tag) und Fluconazol (1200 mg/Tag) oder Amphotericin B-Desoxycholat (1 mg/kg/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 7 Tage, gefolgt von Fluconazol (1200 mg/Tag) an den Tagen 8 bis 14, randomisiert. Nach der 2wöchigen Induktionsphase erhielten alle Patienten 8 Wochen lang Fluconazol in einer Dosis von 800 mg pro Tag und danach in einer Dosis von 200 mg pro Tag. Die antiretrovirale Therapie wurde in den Wochen 4 bis 6 eingeleitet, wieder aufgenommen oder auf eine neue antiretrovirale Therapie mit einem anderen Wirkstoff umgestellt, wobei die Auswahl der Therapie gemäss nationalen Leitlinien erfolgte.
Die primäre Analyse wurde in der Intention-to-Treat-Population (n=814) durchgeführt, die alle randomisierten Patienten umfasste, die keine Kriterien für einen späten Ausschluss erfüllten. Primärer Endpunkt war Tod jeglicher Ursache 10 Wochen nach der Randomisierung. Die Studie war darauf ausgelegt, eine Nichtunterlegenheit mit einem Grenzwert von 10 Prozentpunkten zu zeigen. Nach 10 Wochen wurde bei 101 Patienten (24,8%: 95%-Konfidenzintervall [KI], 20,7 bis 29,3) in der AmBisome-Gruppe und bei 117 (28,7%; 95%-KI, 24,4 bis 33,4) in der Kontrollgruppe der Tod festgestellt (Differenz, -3,9 Prozentpunkte; die obere Grenze des einseitigen 95%-KI betrug 1,2 Prozentpunkte (innerhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze; p<0,001 für die Nichtunterlegenheit). Die Pilz-Clearance aus dem Liquor (wichtiger sekundärer Endpunkt) betrug -0,40 log10 koloniebildende Einheiten (KBE) pro Milliliter pro Tag in der Gruppe mit liposomalem Amphotericin B und -0,42 log10 KBE pro Milliliter pro Tag in der Kontrollgruppe.
Wirksamkeit bei febriler Neutropenie
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie war AmBisome, in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion ebenso wirksam wie konventionelles Amphotericin B.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Bei Jugendlichen sowie bei Kindern ab 2 Jahren wurden sowohl manifeste systemische Pilzinfektionen als auch vermutete Pilzinfektionen (bei febriler Neutropenie) erfolgreich mit AmBisome behandelt.
Für Kinder < 2 Jahre liegen hingegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation bestimmt, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin-B-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC0-24) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.
Absorption
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die Cmax zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC0-24 lag zwischen 27 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.
Minimale oder maximale pharmakokinetische Werte ergeben sich nicht notwendigerweise bei den niedrigsten bzw. höchsten Dosen.
Die Pharmakokinetik nach der ersten Dosis von AmBisome ist nichtlinear, d.h. die Amphotericin-B-Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis überproportional an. Es wird angenommen, dass diese nicht proportionale Dosis-Konzentrations-Kurve eine Folge der Sättigung der retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist.
Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von Amphotericin B von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
Distribution
AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen werden.
Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (> 95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.
Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.
Metabolismus
AmBisome wird vermutlich nicht metabolisiert, sondern mittels Phagocytose durch die Makrophagen des retikuloendothelialen Systems eliminiert. Möglicherweise tragen auch andere endozytotische Prozesse zur Elimination bei.
Elimination
Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t½β) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von AmBisome wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AmBisome sind nicht untersucht worden. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass bei dialysepflichtigen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während der Dialyse vermieden werden.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.
Genotoxizität
AmBisome erwies sich in bakteriellen Systemen und Säugerzell-Systemen als nicht genotoxisch.
Kanzerogenität
Mit AmBisome wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fortpflanzungsfunktion beobachtet. Tierexperimentelle Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen ergaben, dass AmBisome bei diesen Tierarten kein teratogenes Potenzial aufweist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
AmBisome ist nicht mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden. Bestehende intravenöse Katheter müssen vor der Infusion von AmBisome mit Glucoselösung gespült werden. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten venösen Zugang verabreicht werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die PHOSm-Analyse (wie in spezifischen Laboranalysegeräten benutzt) zur quantitativen Bestimmung des anorganischen Phosphats kann zu falsch positiven Erhöhungen der Serumphosphatwerte führen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung
AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Rekonstituiertes AmBisome
Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Rekonstitution wurde wie folgt gezeigt:
·Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2°C, bei Raumbeleuchtung.
·Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2-8°C.
·Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2-8°C.
Nicht einfrieren.
Mit Glucose verdünntes AmBisome
Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Verdünnung ist in Infusionsbeuteln bei Raumbeleuchtung wie folgt gezeigt worden:
Tabelle 3: Stabilität des Arzneimittels nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke und weiterer Verdünnung in Glucose (unter Verwendung von PVC- oder Polyolefin-Beuteln)

Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25°C lagern.
Teilweise verwendete Durchstechflaschen nicht zur weiteren Verwendung an Patienten aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
LESEN SIE DIESEN ABSCHNITT VOLLSTÄNDIG UND SORGFÄLTIG DURCH, BEVOR SIE DIE REKONSTITUTION BEGINNEN.
AmBisome ist NICHT mit anderen Amphotericin-Präparaten austauschbar.
AmBisome muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum) rekonstituiert werden und darf nur in (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung verdünnt werden.
Die Verwendung von anderen als den empfohlenen Lösungsmitteln oder der Zusatz eines Konservierungsmittels, antimikrobiellen Wirkstoffes oder Bakteriostatikums (z.B. Benzylalkohol) zur Lösung kann zur Ausfällung von AmBisome führen.
AmBisome ist NICHT mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit Natriumchloridlösung rekonstituiert oder verdünnt werden oder durch einen intravenösen Zugang verabreicht werden, der zuvor für Natriumchloridlösung verwendet wurde, ohne dass dieser zuerst mit (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung gespült wurde. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten Zugang verabreicht werden.
AmBisome darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.
Bei allen Arbeitsschritten ist eine aseptische Handhabung strengstens einzuhalten, da weder AmBisome noch die zur Rekonstitution und Verdünnung angegebenen Materialien ein Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum enthalten.
AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin B werden wie folgt zubereitet:
Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche rekonstituieren müssen, schliessen Sie den gesamten Rekonstitutions- und Dispersionsprozess für eine Durchstechflasche ab, bevor Sie das sterile Wasser für die nächste Durchstechflasche hinzufügen.
Zubereitung der Infusionsdispersion
1.12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zur AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin B zu erhalten.
2.UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während 30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Nach der Rekonstitution liegt das Konzentrat als durchsichtige gelbe Dispersion vor. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist. Nicht verwenden, wenn es Anzeichen für eine Ausfällung von Fremdkörpern gibt.
3.Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle 4).
4.Die Infusionsdispersion erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 0,20 mg/ml bis 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome ergibt (siehe Tabelle 4).
5.Das berechnete Volumen rekonstituiertes AmBisome mit einer sterilen Spritze entnehmen. Unter Verwendung des mitgelieferten 5µm-Filters die AmBisome-Lösung einem sterilen Behälter zufügen, der die korrekte Menge an (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung enthält.
Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.
Zubereitung von AmBisome für die Infusion
Die folgende Tabelle enthält ein Beispiel für die Zubereitung von rekonstituiertem AmBisome zur Infusion in einer Dosis von 3 mg/kg in 5%iger Glukoselösung.
Tabelle 4: Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionsdispersion in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glucoselösung*

* Hinweis: Die Tabelle bezieht sich nur auf eine Dosis von 3 mg/kg. Wenn dem Patienten eine andere Dosis verordnet wurde, ist die Berechnung entsprechend anzupassen.
** Möglicherweise ist nicht der gesamte Inhalt einer (mehrerer) Durchstechflasche(n) für die Zubereitung einer Patientendosis erforderlich.
*** Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen. Teilweise verwendete Durchstechflaschen NICHT zur weiteren Verwendung an Patienten aufbewahren. Bereits rekonstituierte Durchstechflaschen NICHT mehr einfrieren.

Zulassungsnummer

53342 (Swissmedic)

Packungen

AmBisome, Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion:
1 Durchstechflasche/1 Filter (5 µm) [A]
10 Durchstechflaschen/10 Filter (5 µm) [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Dezember 2023