Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J02AA01
Wirkungsmechanismus
Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus produziert wird.
Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.
Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz- und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie
Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen viele Pilz-Spezies.
Vor Beginn der Therapie sollten Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) genommen werden, um die verursachenden Organismen zu identifizieren. Die Therapie kann eingeleitet werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderer Laboruntersuchungen bekannt sind; sobald die Ergebnisse vorliegen, sollte jedoch die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
Die Empfindlichkeit für ausgewählte Spezies kann geographisch und in Abhängigkeit von der Zeit variieren und regionale Informationen bezüglich der Empfindlichkeit sind, insbesondere bei der Behandlung von schweren Infektionen, ggf. zu berücksichtigen. Die Angaben in Tabelle 1 und 2 dienen als Orientierungshilfe für die Wahrscheinlichkeit, ob Mikroorganismen empfindlich gegenüber AmBisome sein werden.
Empfindlichkeitstestungen für Hefen und sporenbildende Schimmelpilze, welche den Angaben in Tabelle 1 und 2 zugrundeliegen, wurden entsprechend den Methoden des Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST, Lass-Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41) durchgeführt.
Tabelle 1: In vitro-Empfindlichkeit von Hefepilzen gegenüber AmBisome

* MHK: Minimale Hemmkonzentration
Tabelle 2: In vitro-Empfindlichkeit von Schimmelpilzen gegenüber AmBisome

Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von AmBisome wurde in mehreren klinischen Studien zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen und zur Therapie von Fieber unbekannter Ursache bei neutropenischen Patienten untersucht.
Invasive Fadenpilzinfektionen (Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI), einschliesslich Aspergillus spp.
Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (> 30 Tage) untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von 10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12 Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht signifikant).
Mucormykosen
Kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit Mucormykosen liegen nicht vor. Die Beurteilung stützt sich daher auf publizierte Daten. Dabei handelt es sich in der Mehrzahl um retrospektive Erhebungen (mit meist geringen Fallzahlen). Als prädisponierende Grunderkrankungen dominierten in den meisten Studien maligne hämatologische Erkrankungen (einschliesslich solcher nach HSZT, teilweise mit Graft-versus-Host-Reaktion) und Diabetes mellitus. Häufigste Infektionslokalisationen waren (in Abhängigkeit von der jeweiligen Grunderkrankung) Lunge und rhino-orbito-zerebraler Befall. Eine disseminierte Pilzinfektion fand sich je nach Studie bei bis zu 20% der Patienten. Als Erregerspecies wurden meist Rhizopus- oder Lichtheimia-Species nachgewiesen.
In diesen Studien wurden im allgemeinen Dosen zwischen 3 und 10 mg/kg/Tag verabreicht, wobei die meisten Daten für eine Dosierung von 5 mg/kg/Tag vorliegen. Je nach Lokalisation der Infektion erfolgte ausserdem ein chirurgisches Debridement. Das beobachtete Ansprechen auf die Behandlung unterschied sich in Abhängigkeit von prädisponierender Grunderkrankung und Lokalisation der Infektion. Im allgemeinen wurde über ein Ansprechen bei etwa 30-40% der behandelten Patienten berichtet.
Candida-Infektionen
In vergleichenden randomisierten Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Candida-Infektionen war die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar.
Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten
Studie 94-0-013
In einer randomisierten, doppelblinden multizentrischen Vergleichsstudie wurde die Wirksamkeit von AmBisome 3 mg/kg (n=86) und 6 mg/kg (n=94) mit Amphotericin B-Desoxycholat 0,7 mg/kg (n=87) für die Behandlung von Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten beurteilt. Kryptokokken-Meningitis wurde durch eine positive Liquorkultur bei der Baseline bei 73, 85 und 76 Patienten bestätigt. Die Patienten erhielten das Studienmedikament einmal täglich während einer Einleitungsphase von 11 bis 21 Tagen, gefolgt von einer Behandlung mit oralem Fluconazol (400 mg/Tag für Erwachsene und 200 mg/Tag für Patienten unter 13 Jahren), um eine 10-wöchige Behandlung gemäss Prüfplan abzuschliessen. Unter den mykologisch auswertbaren Patienten (definiert als alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten, bei der Baseline eine positive Liquorkultur aufwiesen sowie mindestens eine Nachfolgekultur hatten) zeigten 58% (35/60) bzw. 48% (36/75) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge in Woche 2, verglichen mit 48% (29/61) der Patienten, die Amphotericin B erhielten. In Woche 10 zeigten 37% (27/73) bzw. 49% (42/85) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge (klinischer Erfolg plus Liquorkultur-Konversion in oder vor Woche 10), verglichen mit 53% (40/76) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten. Die Überlebensraten in Woche 10 betrugen 86% (74/86) bzw. 90% (85/94) bei mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten, verglichen mit 89% (77/87) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten.
Ambition
In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie wurde eine einmalige hochdosierte Behandlung mit AmBisome im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (7-tägige Behandlung mit Amphotericin B-Desoxycholat) bei HIV-assoziierter Kryptokokken-Meningitis untersucht (AMBITION). In die Studie wurden insgesamt 844 erwachsene HIV-Patienten mit einer ersten Episode einer Kryptokokken-Meningitis mit Nachweis in der Tuschefärbung oder im Kryptokokken-Antigentest (CrAg Lateral Flow Assay) in einer Liquorprobe aufgenommen und randomisiert.
Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) entweder auf eine Einzeldosis (10 mg/kg) AmBisome plus 14 Tage Flucytosin (100 mg/kg/Tag) und Fluconazol (1200 mg/Tag) oder Amphotericin B-Desoxycholat (1 mg/kg/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 7 Tage, gefolgt von Fluconazol (1200 mg/Tag) an den Tagen 8 bis 14, randomisiert. Nach der 2wöchigen Induktionsphase erhielten alle Patienten 8 Wochen lang Fluconazol in einer Dosis von 800 mg pro Tag und danach in einer Dosis von 200 mg pro Tag. Die antiretrovirale Therapie wurde in den Wochen 4 bis 6 eingeleitet, wieder aufgenommen oder auf eine neue antiretrovirale Therapie mit einem anderen Wirkstoff umgestellt, wobei die Auswahl der Therapie gemäss nationalen Leitlinien erfolgte.
Die primäre Analyse wurde in der Intention-to-Treat-Population (n=814) durchgeführt, die alle randomisierten Patienten umfasste, die keine Kriterien für einen späten Ausschluss erfüllten. Primärer Endpunkt war Tod jeglicher Ursache 10 Wochen nach der Randomisierung. Die Studie war darauf ausgelegt, eine Nichtunterlegenheit mit einem Grenzwert von 10 Prozentpunkten zu zeigen. Nach 10 Wochen wurde bei 101 Patienten (24,8%: 95%-Konfidenzintervall [KI], 20,7 bis 29,3) in der AmBisome-Gruppe und bei 117 (28,7%; 95%-KI, 24,4 bis 33,4) in der Kontrollgruppe der Tod festgestellt (Differenz, -3,9 Prozentpunkte; die obere Grenze des einseitigen 95%-KI betrug 1,2 Prozentpunkte (innerhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze; p < 0,001 für die Nichtunterlegenheit). Die Pilz-Clearance aus dem Liquor (wichtiger sekundärer Endpunkt) betrug -0,40 log10 koloniebildende Einheiten (KBE) pro Milliliter pro Tag in der Gruppe mit liposomalem Amphotericin B und -0,42 log10 KBE pro Milliliter pro Tag in der Kontrollgruppe.
Wirksamkeit bei febriler Neutropenie
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie war AmBisome, in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion ebenso wirksam wie konventionelles Amphotericin B.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Bei Jugendlichen sowie bei Kindern ab 2 Jahren wurden sowohl manifeste systemische Pilzinfektionen als auch vermutete Pilzinfektionen (bei febriler Neutropenie) erfolgreich mit AmBisome behandelt.
Für Kinder < 2 Jahre liegen hingegen keine Daten vor.